Alporto sindromas (syndromum Alport), arba paveldimasis nefritas su kurtumu - progresuojanti paveldima inkstų liga, kuria sergant būdinga hematurija, įvairaus laipsnio proteinurija, sutrikusi inkstų veikla, dažnai ir klausa, taip pat akių pokyčiai. Pirmą kartą jį aprašė A. C. Alportas (Alport) 1927 m.
Paplitimas. Alporto sindromo dažnis - maždaug 1 iš 50 000 gyvų gimusiųjų, sindromą lemiančio patologinio geno dažnis - nuo 1 iš 5000 iki 1 iš 10 000. Šis sindromas nustatomas 1,7% ligonių, kuriems daroma inkstų biopsija. Jis pasitaiko maždaug 1,5-2% visų ligonių, kuriems reikia inkstų pakeičiamojo gydymo ir 3% vaikų, kuriems yra lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas. Vyrai ir moterys serga maždaug vienodai dažnai, tačiau vyrams inkstų veikla sutrinka 2,5^1 kartus dažniau.
Etiologija ir patogenezė. Alporto sindromas atsiranda dėl genų, lemiančių IV tipo kolageno sintezę, mutacijų. IV tipo kolagenas yra svarbi inkstų kamuolėlių pamatinių membranų sudedamoji dalis. Jis susideda iš trijų a grandinių, sudarančių trispiralę molekulę. Žinomos bent 6 genetiškai skirtingos a grandinės, sutartinai žymimos nuo al(IV) iki a6(IV). Jas koduoja genai, atitinkamai žymimi nuo COL4A1 iki COL4A6. Šie genai lokalizuojasi poromis skirtingose chromosomose: COL4A1 ir COL4A2 -13 chromosomoje, COL4A3 ir COL4A4-2, COL4A5 ir COL4A6 -X chromosomoje. Kolageno a3(IV), a4(IV), o5(IV) ir a6(IV) grandinių yra tik kai kuriose membranose, pvz., inkstų, ausies sraigės, akių tinklainės ir lęšiukų.
Genas, lemiantis o5(IV) kolageno grandinės sintezę (COL4A5), lokalizuojasi X chromosomoje, todėl Alporto sindromas dėl šio geno mutacijų paveldimas dominantiniu būdu, susijusiu su lytimi (X chromosoma). Si forma sudaro apie 85% visų Alporto sindromo atvejų. Genai, lemiantys a3(IV) ir oc4(IV) grandinių sintezę (COL4A3 ir COL4A4), yra 2 chromosomoje; Alporto sindromas dėl šių genų mutacijų paveldimas autosominiu recesyviniu būdu. Jis sudaro apie 14% šio sindromo atvejų. Maždaug 1% bendrosios populiacijos gali būti heterozigotiniai ligos nešėjai. Labai retai (apie 1% atvejų) liga paveldima autosominiu dominantiniu būdu, susijusiu su COL4A3 ir COL4A4 genų mutacija. Taip pat retai pasitaiko Alporto sindromas, susijęs su lejomiomatoze (dėl COL4A5 ir COL4A6 genų mutacijų). Alporto sindromo genetiniai variantai pateikiami 3 lentelėje.
Dėl minėtų genų mutacijos kolageno sintezė būna sutrikusi tuose organuose, kuriuose yra atitinkamų kolageno grandinių - inkstuose, ausyse (sraigėje), akyse. Kolagenas tampa nevisavertis, pakinta pamatinės membranos laidumas. Tiksli patologinių pakitimų ir ligos klinikines išraiškos kilmė nenustatyta.
Patologinė anatomija. Inkstų patologiniai morfologiniai pakitimai priklauso nuo ligos stadijos. Vaikams iki 10 metų jie dažniausiai būna neryškūs. Optiniu mikroskopu matosi smulkios kapiliarų kilpos, silpnas dažymasis, apie 20% glomerulų esti fetalinio tipo (jie labai maži, juose nedaug kapiliarų kilpų), kiek padidėjęs mezangiumo tarpinės medžiagos kiekis, sustorėjusios kapiliarų pamatinės membranos. Vėliau atsiranda kamuolėlių segmentinė sklerozė, tarpinio audinio fibrozė, limfocitų ir plazminių ląstelių infiltracija, kanalėlių atrofija. Elektroniniu mikroskopu matosi, kad kamuolėlių pamatinės membranos nelygios -vietomis sustorėjusios, sluoksniuotos, tarpais suplonėjusios. Būdingiausias pakitimas (nustatomas imunohistocheminiu metodu) - tai, kad glomerulų pamatinėse membranose nėra kolageno a3(IV)-a5(IV) grandžių, arba vadinamojo Gudpasčerio antigeno. Pamatinėse membranose a5(IV) taip pat nebūna epidermio, todėl odos tyrimas gali padėti nustatyti diagnozę.
Klinika. Liga dažniausiai prasideda nepastebimai - profilaktiškai ar dėl kitos priežasties tiriant kūdikį ar ikimokyklinio amžiaus vaiką, jo šlapime randama eritrocitų. Hematurija vidutiniškai prasideda 3,5 metų berniukams. Pirmaisiais gyvenimo metais proteinurijos paprastai nebūna. Neretai (kartais po kvėpavimo takų ligų) išryškėja makrohematurija ar ūminis nefritinis sindromas. Kraujospūdis retai būna padidėjęs, patinimų iš pradžių nebūna. Tolesnė ligos eiga priklauso nuo paveldimumo būdo ir vaiko lyties. Su X chromosoma susijusiu dominantiniu Alporto sindromu sergančių berniukų liga palaipsniui progresuoja, išryškėja proteinurija, kartais nefrozinis sindromas. 10-14 metų vaikams atsiranda pirmųjų inkstų veiklos nepakankamumo požymių, susilpnėja klausa (pasireiškia sensorinis nervinis kurtumas aukštiems tonams) ir trečiąjįketvirtąjį gyvenimo dešimtmetį daugelio ligonių inkstų veikla visai sutrinka. Mergaitėms (vadinamosioms XL heterozigotėms) būdinga hematurija, kuri lieka visą gyvenimą, kartais intermituojanti, kartais paryškėdama interkurentinių ligų ar nėštumo metu. Autosominiu recesyviniu būdu paveldimas Alporto sindromas progresuoja vienodai ir berniukams, ir mergaitėms homozigotėms. Mikrohematurija nustatoma daugiau kaip 60% autosominės recesyvinės formos nešėjų - vadinamųjų AR heterozigotų.
Autosominiu dominantiniu būdu paveldimas Alporto sindromas būna palyginti nesunkus, inkstų veikla trinka lėčiau.
Klausa sutrinka maždaug pusei sergančiųjų Alporto sindromu. Tai priklauso nuo paveldimumo tipo ir mutacijos pobūdžio. Aiškaus ryšio tarp klausos ir inkstų veiklos sutrikimo nebūna. Ligos pradžioje klausos sutrikimą galima nustatyti tik audiometriškai, nes pirmiausia ligoniai nustoja girdėti aukštus tonus - 2000-8000 Hz. Vyrams sutrikimas progresuoja, jie gali visiškai apkursti. Kai šis sindromas paveldimas autosominiu recesyviniu būdu, klausa sutrinka maždaug dviem trečdaliams vyrų ir moterų, dažniausiai - iki 20 metų.
Akių pakitimų būna iki 50% ligonių. Maždaug penktadaliui ligonių esti lęšiuko priekinio paviršiaus konuso pavidalo išlinkimas (lenticonus anterior), kuris laikomas specifiniu Alporto sindromo požymiu. Jis lėtai išryškėja paauglystėje, dėl to gali būti progresuojanti trumparegystė. Kitas būdingas pakitimas - balkšvi ar gelsvi taškeliai ir dėmės tinklainėje. Jų gali būti daugiau kaip trečdaliui ligonių. Šie akių pakitimai, kaip ir klausos sutrikimas, dažniau pasitaiko vyrams.
Kai Alporto sindromas susijęs su lejomiomatoze, tiek vyrams, tiek moterims atsiranda dauginių stemplės miomų. Dėl to skauda už krūtinkaulio, vaikams gali anksti sutrikti rijimas. Lejomiomatoze gali taip pat išryškėti trachėjoje, bronchuose, moterų lyties organuose. Ji esti susijusi su abipuse įgimta katarakta.
Specifinių kraujo pakitimų nebūna. Kai sutrinka inkstų veikla, atsiranda mažakraujystė, didėja ENG, kraujo serume daugėja šlapalo, kreatinino, mažėja kreatinino klirensas.
Diagnostika. Pagrindinis ligos požymis - hematurija; dažnai randama eritrocitinių cilindrų, o tiriant fazokontrastiniu mikroskopu - akantocitų (žiedo formos eritrocitų su pūslelių ar kuokelių pavidalo ataugėlėmis). Alporto sindromo diagnozė nustatoma, kai serga keli šeimos nariai, inkstų pakitimai progresuoja, sutrinka ligonių klausa. Ligą sunkiau nustatyti, kai serga tik vienas šeimos narys. Tai gali būti, kai įvyksta savaiminė mutacija arba liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Tada kartais gali padėti tik inkstų biopsija. Informatyvus, tačiau sudėtingas yra imunohistocheminis kolageno tyrimas epidermio pamatinėse membranose.
Diferencinė diagnostika. Jei nėra tipinės anamnezės, Alporto sindromą reikia skirti nuo daugelio ligų, dėl kurių būna hematurija - IgA nefropatijos, ūminio glomerulonefrito, kitų glomerulonefrito formų, intersticinio nefrito, medikamentinės ar toksinės nefropatijos, inkstų akmenligės (nesukeliančios dieglių), inkstų tuberkuliozės. Šį sindromą taip pat tenka skirti nuo kitų paveldimų inkstų ligų - šeiminės nepiktybinės hematurijos (plonamembranės nefropatijos), šeiminės IgA nefropatijos. Klausos sutrikimas ir nefropatija gali būti ir sergantiesiems kai kuriomis kitomis paveldimomis ligomis: Aistrom sindromu, Bardet-Biedl sindromu, branchiootorenaliniu sindromu, Epštein sindromu (pastarasis anksčiau buvo laikomas Alporto sindromo variantu). Epšteino sindromas paveldimas autosominiu dominantiniu būdu, jo pagrindinė išraiška - progresuojantis nefritas, klausos sutrikimas ir makrotrombocitopenija. Liga prasideda, kai įvyksta ne raumenų miozino geno MYH9 mutacija 22qll.2 chromosomoje. Taigi šis sindromas nesusijęs su genų, koduojančių IV tipo kolageno a grandinių sintezę, mutacijomis.
Kai inkstų veikla jau sutrikusi, reikia turėti galvoje visas galimas inkstų funkcijos sutrikimo priežastis; nuo kitų ligų padeda skirti anamnezė, Alporto sindromui būdingi kitų organų pakitimai.
Gydymas. Alporto sindromui gydyti specifinių vaistų nėra. Neaišku, ar inkstų veiklos sutrikimo progresavimą gali sulėtinti AKF inhibitoriai. Kai inkstų veikla sutrinka, gydoma simptomus mažinančiomis priemonėmis, atliekama dializė, persodinami inkstai.
Prognozė. Bet kuria Alporto sindromo forma sergančių vyrų liga progresuoja ir trečiąjįketvirtąjį gyvenimo dešimtmetį jų inkstų veikla visiškai sutrinka. Su X chromosoma susijusiu Alporto sindromu sergančios moterys gali išgyventi iki senatvės. Autosominiu recesyviniu būdu paveldimas Alporto sindromas ir vyrams, ir moterims progresuoja - inkstų funkcija visiškai sutrinka.
Alporto sindromas po inkstų transplantacijos nerecidyvuoja. Kai kamuolėlių pamatinėse membranose nėra kolageno o5(IV) grandinės, 5-10% ligonių po inkstų persodinimo suserga antimembraniniu glomerulonef-ritu, nes susidaro kolageno antikūnų.
Profilaktika ir dispanserizavimas. Veiksmingų profilaktikos priemonių nėra. Vaikai dispanserizuojami visam laikui, ribojamas fizinis krūvis, reguliariai tiriama inkstų veikla, klausa, akių būklė. Skiepyti galima. Patarimai tėvams. Jei vaikui yra nedidelių šlapimo pakitimų (mikrohematurija), patartina ištirti kitų šeimos narių sveikatą, išsiaiškinti, ar inkstų liga neserga giminės.
