Cistinė fibrozė (morbus fibrocysticus; CF), arba mukoviscidozė (mucoviscidosis), - monogeninė liga, paveldima autosominiu recesyviniu būdu, kuriai būdinga nuolat besikartojančios kvėpavimo takų infekcijos, padidėjusi prakaito elektrolitų koncentracija ir malabsorbcija.
Paplitimas. Liga pažeidžia visų rasių žmones, bet rečiau pasitaiko tarp mongoloidų ir negridų rasės atstovų. CF - tai būdingiausia ir letališkiausia paveldima Kaukazo populiacijos liga. Kas 25 baltosios rasės atstovas yra CF lemiančio geno nešėjas. S.C. FitzSiinmoiis (1993) duomenimis, JAV šia liga serga apie 300 000 žmonių. Europoje CF vidutiniškai pasitaiko 1 iš 1600-2500 naujagimių, tarp Amerikos indėnų, eskimų -1 iš 10 500, Azijoje (Havajuose) - 1 iš 22 500-90 000 naujagimių. Lietuvoje per metus gimsta vidutiniškai 15-16 naujagimių, sergančių CF.
Geniniai aspektai. Ligą lemiantis genas, atrastas 1989 m. Sis gana didelis (250 kb ilgio) genas, susidedantis iš 27 egzonų, yra 7 chromosomos ilgajame petyje. Geno produktas - glikoproteinas, sudarytas iš 1480 aminorūgščių radikalų grandinės, vadinamas cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriumi (CFTR proteinu). CFTR proteinas funkcionuoja sekrecinio epitelio ląstelių viršūninėje membranoje kaip cAMF reguliuojamas chloro jonų kanalas. Jo randama prakaito, seilių liaukų, kasos latakų, kvėpavimo takų, lyties ir kitų organų sekreciniame epitelyje. CFTR proteinas sintezuojamas šių organų sekrecinio epitelio ląstelių endoplazminiame tinkle ir siunčiamas į viršūninę epiteliocito membraną. Čia jis, dalyvaujant ATF, aktyvinamas cAMF ir tampa laidus Cl" jonams, išeinantiems iš ląstelės į liaukos lataką ar odos paviršių. Tuo tarpu vanduo, Na* ir kiti jonai išeina kartu su Cl" pasyviai. Gali būti, kad CFTR turi ir kitų funkcijų, kurios dar nėra galutinai išaiškintos.
Dėl mutacijos pakitus geno struktūrai, pakinta ir CFTR kodas mesendžerinėje RNR, todėl ląstelė ima sintetinti pakitusį CFTR. Šiuo metu jau žinoma daugiau nei 800 skirtingų CF geno mutacijų. Dažniausia pasaulyje yra del F508 (-68%) mutacija. Ši mutacija CF gene įvyksta, netekus 3 bazių porų, koduojančių fenilalanino radikalą 10 egzone (dėl to epiteliocito branduolyje sintezuojamo CFTR proteino aminorūgščių grandinė sutrumpėja, nes į ją nebeįjungiamas fenilalaninas). Kitos geno mutacijos retesnės, bet jų dažnis skirtingose etninėse grupėse nevienodas. Šiuo metu žinomos penkių klasių (tipų) CF geno mutacijos (J.Zielaiski, L.C. Tsui, 1995).
Ligos klinikiniai požymiai priklauso nuo funkcionuojančio CFTR kiekio ir pasiskirstymo įvairių organų sekreciniame epitelyje. Pagal klinikinį vaizdą CF geno mutacijos skirstomos į „lengvąsias" ir „sunkiąsias", kurios susijusios su kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumu. Įrodyta, kad jei yra viena „lengva" alelė, kasos funkcija gali būti nesutrikusi, del F508 mutacija skiriama „sunkiosioms" CF geno mutacijoms, nes kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas pasitaiko net iki 85% ligonių, tarp jų 10% esti mekonijinis žarnų nepraeinamumas. G551D taip pat laikoma „sunkiąja" mutacija, tačiau ją turintiems ligoniams mekonijinis žarnų nepraeinamumas -retas. R117H skiriama „lengvosioms" CF geno mutacijoms, nes kasos egzokrininė funkcija išlieka beveik nepakitusi. Tuomet pažeidžiama kvėpavimo organų sistema, o šią mutaciją turintys vyrai būna nevaisingi.
Patogenezė. Įvykus CF geno mutacijai, sutrinka NA+ ir CL- jonų transportas per kvėpavimo takų sekrecinio epitelio membraną. Iki šiol galutinai neišaiškinta, kaip CFTR funkcijos susijusios su mukociliarinio klirenso sutrikimais, kodėl sergančių CF vaikų kvėpavimo takuose padidėja tarpląstelinė natrio ir vandens absorbcija, jų kvėpavimo takų sekretas būna toks tirštas ir klampus, kad sulėtina kvėpavimo epitelio plaukelių judesius ir sekreto šalinimą. Manoma, kad tai esti dėl nejoninių tirpalų transporto sutrikimų.
Dėl tiršto sekreto užsikemša įvairūs bronchai, susidaro sąlygos obstrukcijai ir hipoventiliacijai, taip pat patogeniniams mikrobams tarpti. Dažniausiai skrepliuose aptinkamos šios patogeninės bakterijos: Staphyloccociis aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa ir kitos. Staphyloccocus aureus dažniau randama pirmųjų metų kūdikiams, Pseudomonas aeruginosa, jos mukoidinė forma - vyresniems vaikams.
Pastarųjų metų tyrimų duomenimis, uždegiminių pokyčių ligonių kvėpavimo takuose atsiranda labai anksti, dažnai net tada, kai dar nėra plaučių ligos klinikinių požymių. Būdingiausias uždegimo požymis cistinės fibrozės pažeistuose plaučiuose - masyvi polimorfonuklearinių neutrofilų infiltracija. Irstantys neutrofilai atpalaiduoja DNR, kuri dar labiau sutirština cistine fibroze sergančiųjų skreplius. Prisimetusių mikroorganizmų (ypač Pseudomonas aeruginosa) egzotoksinas A atpalaiduoja neutrofilų elastazes, oksidantus, proteazes. Jis ardo lecitiną (surfaktantą) ir sukelia plaučių atelektazes. Neutrofilų elastazes, stimuliuodamos sekretą, dar labiau sustiprina kvėpavimo takų obstrukciją, žeidžia kvėpavimo takų sieneles, trikdo opsonofagocitozę, padidina epitelinio interleukino 8 kiekį, o pastarasis dar labiau gausina plaučių audinyje polimorfonuklearinius neutrofilus. Tiek neutrofilų elastazės, tiek šarminės proteazės paveikia interleukino 2, interferono (IFNa), tumoro nekrozės faktoriaus - (TNFa) bioaktyvumą. Neutrofilų elastazės sutrikdo ir organizmo imuninį atsaką, inaktyvindamos apie 90% a-1-proteazių inhibitorių. P. aeruginosa tampa rezistentiška fagocitozei, suardomas plaučių elastinas, Ig, jų kompleksai, komplemento sistema, taip pat kiti T ir B limfocitų receptoriai. Taip prasideda pneumonija, susidaro abscesų, atsiranda kitos pūlingos ir nepūlingos plaučių komplikacijos.
Kasos fermentų sekrecija normaliai vyksta šios liaukos acinusų ląstelėse. Jų gaminamas skystis turi daug NaCl ir didelės molekulinės masės baltymų (fermentų). Kad šis skystis patektų į kasos kanaliuko spindį, būtų aktyvinamas, o vėliau patektų į žarnyną - į jį turi papildomai patekti iš kanaliukų ląstelių skysčio, turinčio daug vandens ir NaH-COv Šio skysčio sekrecija priklauso nuo HCO3- sekrecijos, o pastaroji nuo CFTR chloro jonų kanalų funkcijos.
Kai CFTR chloro jonų kanalų funkcija pažeista, blokuojama HCO3- sekrecija ir HCO3-/CL- apykaita. HCO3- nesusijungia su NA+. Tuo pačiu ir skystis, kuriame gausu NaHCO3, nebepatenka į kasos latako spindį, o acinusuose pasigaminę fermentai iki galo nebeatskiedžiami ir nebepatenka į kanaliukų spindį. Fermentinis skystis acinusuose tirštėja, koncentruojasi, fermentai aktyvinasi ir pradeda ardyti patys save ir aplink esančias ląsteles. Taip įvyksta acinuso obstrukcija, po to destrukcija, acinusas perauga jungiamuoju audiniu, kasos audinys palengva nyksta, vis mažiau išskiria fermentų. Kai kasos funkcijos lieka mažiau nei 10%, išryškėja kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas. Panašūs pokyčiai vyksta ir kituose organuose, turinčiuose egzokrininių liaukų (kepenyse, žarnyne, vyrų reprodukcijos organuose ir kt).
Patologinė anatomija. Jau pirmųjų mėnesių kūdikiams galima rasti bronchiolių užsikimšimą gleivėmis, uždegiminę jų sienelių infiltraciją. Vėliau ryškiai padidėja kvėpavimo takų sekrecija, hiperplazuoja taurinės ląstelės, hipertrofuoja pogleivinės liaukutės. Prisimetus bakterinei infekcijai, susidaro bronchiolių obliteracija, atsiranda bronchiolektazių ir bronchektazių, emfizeminių pūslių, atsiranda subpleurinių apnašų. Dažniau pažeidžiamos viršutinės plaučių skiltys. Trūkus išsiplėtusioms oro ertmėms, įvyksta pneumotoraksas. Greitai atsiranda plaučių fibrozė. Bronchų arterijos išplėstos, vingiuotos, ypač bronchektazių plotuose, dėl to gali kraujuoti iš plaučių. Smulkios plaučių arterijos neretai sklerozuotos. Dėl to formuojasi antrinė plaučių hipertenzija.
Prienosiniai ančiai neretai pilni tiršto, gleivingo sekreto, jų gleivinė hiperplazinė, hipertrofuota. Nosies polipai dažniau įauga į viršutinio žandikaulio ir akytkaulio ančius. Gali būti pūlinių kaulo erozijų. Kasa esti maža, cistiškai pakitusi. Jos acinusai ir latakai išsiplėtę, pripildyti eozinofilinių masių. Vėliau kasa perauga fibroziniu ir riebaliniu audiniu, atsiranda kalkėjimo židinių. Langerhanso salelės turi normalų B ląstelių skaičių, bet ir jose gana anksti gali būti fibrozės elementų. Žarnyne randama taurinių ląstelių hiperplazija, jo spindyje - daug gleivingo turinio.
Jau naujagimiui gali būti cholestazė, dėl kurios esti užsitęsusi naujagimių gelta. Vėliau pažeistos kepenys randamos 25-30% ligonių. Tai židininė biliarinė kepenų cirozė, riebalinė kepenų infiltracija ar dauginiai iš fibrozinio audinio sudaryti kepenų mazgai. Kepenų padidėjimas gali būti ir antrinis - susiformavus plautinei širdžiai. Tulžies pūslė - maža, pilna mukoidinio sekreto, kartais ir akmenukų, jos gleivinė būna metaplazuota. Padidėja seilių liaukos, išsiplečia ir eozinofilinių masių prisipildo jų latakai. Gimdos ir gimdos kaklelio liaukos išplėstos, pilnos mucino. 95% vyrų antsėklidžio kūnas, uodega, sėklinis latakas obliteruoti, sėklinės pūslytės išsiplėtusios ar užakusios.
Klinika. CF geno mutacijų gausa, aplinkos veiksnių įtaka lemia labai įvairius kvėpavimo takų, kasos, kepenų ir kitų organų pažeidimus. Dėl sutrikusios prakaito išvedamųjų latakėlių elektrolitų (Cl, Na, K) apykaitos ligonių prakaitas esti sūrus. Tai patognominis CF požymis. Tokiems ligoniams labai pavojinga perkaisti, viduriuojant ar karščiuojant netekti daug druskų.
Vienas dažniausiųjų kvėpavimo organų pažeidimo požymių yra kosulys. Iš pradžių jis gali būti sausas, įkyrus, vėliau tampa drėgnas, produktyvus, ypač vyresniems vaikams rytais ar po fizinio krūvio. Skrepliai dažniausi esti pūlingi. Kai kuriems ligoniams ilgą laiką būna tik dažnos ilgai trunkančios respiracinės infekcijos, kitiems jau pirmomis gyvenimo savaitėmis ar metais atsiranda nuolatinis kosulys, kartojasi plaučių uždegimai. Neretai liga prasideda bronchiolitu, kuriam būdingas ryškus švokštimas. Tai dažniausias pirmųjų metų kūdikių plaučių pažeidimo simptomas. Plaučių ligai progresuojant, atsiranda dusulys, paviršinis kvėpavimas, pradeda atsilikti fizinė raida. Anksti aptinkama krūtinės ląstos, pirštų galinių pirštakaulių deformacijų, plaučiuose girdimi pastovūs įvairūs drėgni karkalai, pailgėjęs, pasunkėjęs iškvėpimas. Būdinga nosies obstrukcija, rinorėja, sinusitai. Nosies polipozė dažniau aptinkama 15-20 gyvenimo metais. Būdingiausios plaučių komplikacijos, įskaitant atelektazės, kvėpavimo nepakankamumą, pneumotoraksą, kraujavimą iš plaučių, dažniau pasitaiko pirmuoju gyvenimo dešimtmečiu. Kaskart plaučių pažeidimas sunkėja, dėl prisimetusių infekcijų (S.anreus, H.influenzae ar P.aeruginosa) susidaro bronchektazių, plautinė širdis. CF ligos prognozę -90-95% lemia plaučių pažeidimas.
Cistinė fibrozė pažeidžia virškinimo organus. Pati ankstyviausia CF klinikinė išraiška - mekonijinis žarnų nepraeinamumas (meconium ileus). Jis pasitaiko 10-15% naujagimių, sergančių cistine fibroze. Vyresniems vaikams gali būti klubinės žarnos (ileum) obstrukcija tirštomis fekalinėmis masėmis - distalinės žarnyno dalies obstrukcijos sindromas (DŽOS). Jis reiškiasi spazminiais pilvo skausmais, pilvo tempimu, kartais matosi išsiplėtusių žarnų kilpų peristaltika. Šis sindromas dažnesnis vyresniems vaikams. Kadangi apie 80-85% ligonių būna kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas, ligoniai tuštinasi nepastoviai (tai kietomis išmatomis, tai viduriuoja). Išmatos esti riebios, gausios, nesuvirškintos, blogo kvapo. Apie 18-20% CF sergančiųjų, dažniau 2-3 metų vaikams, būna tiesiosios žarnos iškritimas (prolapsus recti). Dėl kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumo ir malabsorbcijos atsilieka fizinė raida (ypač kūno svoris). Tulžies ar rūgštinis refliuksai ir ezofagitas būdingesni vyresniems vaikams, taip pat suaugusiems ligoniams.
Hipoproteinemija ir odos vandenė (anasarca) būna blogos mitybos kūdikiams (iki 6 mėn. amžiaus), ypač jei jie maitinami sojos mišiniais. Dėl vitamino E stokos galima periferinė neuropatija, hemolizinė mažakraujystė, dėl vitamino K stokos - hemoraginės diatezės. Pankreatitas pasitaiko dažniau, nei iki šiol buvo manoma. Jis reiškiasi ūmiu ar lėtiniu recidyvuojančiu pilvo skausmu. Paprastai skauda pakrutinėję, skausmas gali atsiduoti į nugarą, kartais esti „juosiantis". ]į lydi daugkartinis vėmimas bei kiti paūmėjusio lėtinio pankreatito klinikiniai požymiai. Klasikinis CF požymis - dauginės mikroskopinės ir makroskopinės kasos cistos, kurių atsiranda dėl kasos latako buvusios obstrukcijos. Cistos dažniausiai esti 1-3 mm skersmens, rečiau didesnės, paprastai besimptomės. Cukrinis diabetas - tai vėlyva CF komplikacija (pasitaiko 8% vyresnių nei 10 metų ligonių). Jis reiškiasi hiperglikemija, glikozurija, poliurija ir svorio mažėjimu. Būdinga, kad nebūna ketoacidozės. 2-3% ligonių atsiranda kepenų fibrozė, riebalinė kepenų infiltracija, cirozė. Pasitaiko ir tulžies pūslės akmenligė.
Lytinis brendimas paprastai vėluoja 2 metais. Daugiau nei 95% vyrų esti nevaisingi dėl azoospermijos, nes pažeidžiamas sėklinis latakas. I )ažnesnės hidrocelės, kriptorchizmas, kirkšninės išvaržos. Moterims gali būti antrinė amenorėja, kartais joms sunku pastoti (dėl tirštų gimdos kaklelio gleivių). Galima ir inkstų akmenligė. Būdingi įvairūs griaučių pažeidimai: osteoporozė ir osteopenija, įvairūs kaulų lūžimai, kifozė, skoliozė, kojų ir rankų galinių pirštakaulių, krūtinkaulio deformacijos. Širdies ir kraujagyslių pažeidimai dažniausiai būna antriniai, priklauso nuo kvėpavimo organų bei kasos pažeidimo laipsnio ir reiškiasi ūminiu dešiniojo skilvelio nepakankamumu. Pagrindinė dešiniojo skilvelio nepakankamumo priežastis - ūminis kraujotakos nepakankamumas, kuris atsiranda dėl ryškios obstrukcijos, plaučių atelektazės ir bakterinės intoksikacijos. Plautinė širdis susiformuoja dėl plaučių arterijos hipertenzijos. Pagal 1995 m. tarptautinį susitarimą skiriami būdingiausi CF fenotipo požymiai.
Diagnostika. Liga nustatoma remiantis 1995 m. tarptautiniu susitarimu patikslintais diagnostikos kriterijais:
1. Vienu ar keliais būdingiausiais klinikiniais CF fenotipo požymiais (žr. 40 lentelę).
2. Šeimos anamneze (šeimoje jau yra ar buvo CF sergantis vaikas) ir/ ar teigiamu naujagimių visuotinės atrankos testu.
3. CFTR funkcijos sutrikimo įrodymais:
• chloro jonų koncentracija prakaite >60 mmol/1, ar
• identifikuotos abi CF geno mutacijos, ar
• sutrikęs jonų transportas nosies epitelyje nustatomas in vivo.
Diagnozuoti CF padeda laboratoriniai tyrimai. Pagrindinis (standartinis) diagnostinis tyrimas prakaito elektrolitų nustatymas L. Gib ir R. Cooke metodu. Tarptautinė cistinės fibrozės (mukoviscidozės) asociacija dar 1994 m. paskelbė prakaito elektrolitų diagnostikos ribas: chloro jonų koncentracija >60 mmol/1 yra patikimas CF diagnostikos kriterijus, o chloro jonų koncentraciją tarp 45-60 mmol/1 reikėtų vertinti kaip ribinę, dėl kurios galima įtarti CF ir ligonius tirti toliau, pakartojus tyrimą iki 3 kartų ir pasitelkus papildomus diagnostikos melodus. Prakaito elektrolitų standartinio tyrimo esmė - vietiškai stimuliavus prakaito liaukas jonoforeze su pilokarpinu (iki 4 mA 6 minutes), po 30 minučių turi būti surenkama ne mažiau kaip 100 mg prakaito. Vyresniems vaikams stimuliuojamos prakaito liaukos dilbio apatinio Irečdalio vidinėje pusėje, mažesniems - nugaroje, vienoje ar abiejose pomentinėse - viršjuosmeninėse srityse. Paskui surinktas ir pasvertas prakaitas užpilamas destiliuotu vandeniu ir kitą dieną tiriamas laboratorijoje titrometrijos ar chloridometrijos metodais.
Vyresniems vaikams diferenciacijos tikslu, jei padidėjusios prakailo elektrolitų vertės neatitinka klinikos, taikytinas 9- alfa fludrokortizono mėginys. Skiriama 2 dienas po 3 mg/m2 fludrokortizono. Tiriant I u) 2 dienų Na+ ir CP jonų prakaite vertės ryškiai sumažėja sveikiesiems, Ino tarpu sergantiems CF elektrolitų vertės mažai tepakinta. Kai Cl jonų koncentracija prakaite esti ribinė ir kai ligoniams dėl dehidrataciJOS, sutrikusios mitybos ar nepakankamo prakaito išskyrimo atlikti prakaito tyrimo negalima, rekomenduojamas bazinis nosies potencialų skirtumų (NPS) matavimas. Pastebėta, kad sergančiųjų CF nosies epitelio bazinių potencialų skirtumai būna neigiami >30 mV nei sveikų žmonių ar turinčių kitų kvėpavimo organų pažeidimų, taip pat, kad bazinis NP skirtumas sumažėja, kai nosies gleivinė paveikiama amiloridu ir salbutamoliu. Netipinių CF formų atvejais reikėtų matuoti bazinį NPS ir jo kitimą, vartojant jonų kanalų laidumą reguliuojančius vaistus (amiloridą ir izoprenaliną). Pacientų, kurių bazinio NPS pokyčiai būdingi CF (paveikus nosies gleivinę amiloridu), NPS sumažėja daugiau nei 20%, o po perfuzijos su izoprenalinu nepakinta. Tolesnis tokių ligonių tyrimas - tai dažniausių CF geno mutacijų paieškos. Šiuo metu rasta ~ 800 skirtingų CF geno mutacijų. Tik tuomet, kai randamos dvi CF geno mutacijos, galima galutinai patvirtinti CF diagnozę. Tačiau jei randama viena mutacija R 117 H (antra - neaiški), diagnozės patvirtinti negalima. Tuomet reikalingi tolesni genetiniai tyrimai.
Didelės reikšmės CF diagnozei turi kasos funkcijos tyrimai:
• mikroskopinis neutraliųjų riebalų nustatymas išmatose,
• riebalų kiekio, išskirto su išmatomis, ir riebalų absorbcijos koeficiento nustatymas,
• tiesioginis kasos fermentų (tripsino, lipazės, amilazės) nustatymas,
• pankreozimino-sekretino mėginys, tačiau pastarieji esti invaziniai ir taikomi retai,
• kokybinis tripsino ir chimotripsino nustatymas išmatose yra informatyvus, bet ne lemiantis,
• kasos elastazės - 1 (ELISA) diagnostinis mėginys išmatose yra specifinis kasos tyrimas (esant kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumui, mėginio vertės ryškiai sumažėja),
• endokrininei kasos funkcijai vertinti svarbus gliukozės kiekio nustatymas kraujyje ir gliukozės tolerancijos mėginys, tačiau daug informatyvesnis yra glikolizuoto Hb kiekio nustatymas (vyresnius nei 10 metų vaikus tirti dėl CF būtina).
Krūtinės ląstos rentgenogramoje plaučių vaizdas esti labai įvairus ir ne visada specifinis. Gana anksti, dar nesant uždegimo požymių, atsiranda plaučių išsipūtimas. Bronchų sienelių sustorėjimas, deformacija, bronchų obstrukcija ir bronchektazes primenančių šešėlių neretai iš pradžių randama viršutinėse dešiniojo plaučio skiltyse. Matosi skiltelinės atelektazės, infiltracijos židiniai, plaučių vartų (hilus pulmonis) adenopatija, dėl plaučių išsipūtimo ar emfizemos nuspausta žemyn diafragma, šoninėse krūtinės ląstos rentgenogramose - išlenktas lanku krūtinkaulis ir siauras širdies šešėlis. Randami susiformavę cistiniai šešėliai, bronchektazes, išsiplėtusios plaučių arterijos, segmentinės ar skiltelinės atelektazės.
Spiralinėse krūtinės ląstos kompiuterinėse tomogramose randama maišelinių (cistinių) ar cilindrinių, išplitusių bronchektazių, fibrozės židinių. Prienosinių ančių kompiuterinėje tomogramoje aptinkami nosies polipai, gleivinės hipertrofija, dažnai nepakankamai išsivystę kaktiniai ančiai, pilni sekreto viršutinio žandikaulio ančiai. Dažniausiai plaučių funkciją spirometrijos metodu pavyksta įverlinti ligoniams, vyresniems nei 5 metų. Paprastai gana anksti nustatomas (MEF 50%, MEF 25%) iškvepiamos srovės greičių sumažėjimas; tai atspindi smulkiųjų kvėpavimo takų obstrukciją. Kvėpavimo takų obstrukcija ir pakitęs atsakas į bronchus plečiančius vaistus yra tipiniai CF požymiai. Liekamasis tūris (RV) ir funkcinė liekamoji talpa (FRC) padi-c lėja gana anksti. Plaučių restrikcinių pokyčių, atspindinčių bendrąją plaučių talpą (TLC), faktinę gyvybinę plaučių talpą (VC) ir koreliuojančių su plaučių pažeidimo laipsniu ir fibroze, būna vyresniems ligoniams. Ma-I uojamas ir didžiausias forsuoto iškvepiamo oro srovės greitis (PEF) maluokliupefnometru (2 kartus per dieną). Rezultatai vertinami, atsižvelgiant į ūgį (pagal Polgar skalę). Deguonies saturacija matuojama pulsoks i metru. Kai esti lėtinė hipoksemija, būtina tirti kraujo dujas.
Iš mikrobiologinių tyrimų atliekamas skreplių tyrimas. Skrepliuose bakterijų spektras esti įvairus, tačiau būdingiausios CF patogeninės bakterijos-S. aurens, H. mfluenzae, P. aeruginosa ir B. cepacia. Mažiems vaikams dažniau randama S. aureus ir H. influenzae (tai leidžia įtarti CF), o P. aeruginosa mukoidinė forma (dažniau aptinkama vyresniems ligoniams) yra tipinis CF mikrobiologinis radinys. Pati patogeniškiausia yra Burkholderia cepacia, kuri labai rezistentiška daugeliui antibiotikų ir labai greitai bei sunkiai pažeidžia plaučių funkciją.
Diagnozuoti CF padeda ir kiti laboratoriniai tyrimai. Būtina ištirti C - reaktyvųjį baltymą, elektrolitus (K+, Na+, CF, Ca++, P kraujyje, kepenų funkcijos rodiklius - AL AT, ASAT, yGTPD, ŠF, bilirubino kiekį kraujyje, albuminą, APTL, protrombino laiką), antipseudomoninius antikūnus, šlapalo ir kreatinino kiekį, imunoglobulinus. IgG - tai vienas iš plaučių uždegimo aktyvumo ir bakterinės infekcijos intensyvumo rodiklių. Taikomi ir prenatalinės diagnostikos būdai. Dažniausiai CF diagnozuoti tiriamas amniono skystis ir choriono gaureliai; tai atliekama nuo 10-11 iki 15-18 nėštumo savaitės. Tikslingiausia šiuos genetinius tyrimus atlikti, žinant kokios mutacijos toje šeimoje identifikuotos. Šiuo metu daugelyje šalių atliekamas visuotinis naujagimių tikrinimas CF nustatyti (žr. „Vaikų ligos" 11., p.557). Dažniau rekomenduojama nustatyti imunoreaktyviųjį tripsinogeną (IRT) kraujo serume, tačiau jo jautrumas yra 95%. IRT sergančiųjų naujagimių kraujyje esti 5-10 kartų daugiau nei sveikų vaikų. įtarus CF, būtina toliau ieškoti cistinei fibrozei būdingų geno mutacijų.
Gydymas. Gydoma kompleksiškai. Svarbu, kad sergantis vaikas būtų pradėtas gydyti kuo anksčiau. Skiriama dieta, nes tinkamas ligonio maitinimas sudaro sąlygas geresnei jo fizinei raidai, ilgiau išsaugomi sveikesni plaučiai. Maisto kaloringumą būtina padidinti iki 130-150%. Riebalai turi sudaryti 35-40%, baltymai 10-15%, angliavandeniai 50% visos maisto energinės vertės. Jei vaikas nevalgo, neauga svoris, kartojasi plaučių infekcijos, duodami gydomieji mišiniai: Neocate, Alfare, Pepti jiniior, Pulmocare, Nutrison Pcdiatric ar Nutrison Energy Plūs ir kt. Jei vaiko būklė labai sunki, skiriamas parenterinis maitinimas.
Mažiems švokščiantiems vaikams galima skirti sojos mišinius. Tačiau CF sergantys vaikai blogai įsisavina sojos baltymus, todėl jiems gali atsirasti hipoproteinemija. Be to, galima ir alergija. Jiems geriau skirti itin kaloringus mišinius, kuriuose yra hidrolizuotų baltymų ir vidutinės grandinės trigliceridų (Neocate, Alfare ir kt.). Būtina papildomai skirti riebaluose tirpių vitaminų (A, E, D, K) dvigubomis fiziologinėmis dozėmis, cinko, seleno ir geležies turinčių preparatų, o vasaros karščių metu papildomai į maistą įdėti valgomosios druskos (kūdikiams iki vienerių metų - 0,5 g, iki 7 m. - 1 g per parą, vyresniems vaikams 2- 4 g per parą). Patartina daugiau duoti skysčių (jei nėra plautinės širdies komplikacijos). Ligoniams būtina fermentoterapija. Žinoma, kad net 80-85% sergančiųjų CF kenčia nuo kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumo. Kai stinga, o kartais išvis nėra kasos fermentų, riebalai, baltymai, .mgliavandeniai nesuskaldomi iki galutinių skilimo produktų, nerezorbuojami iš žarnyno. Sutrinka ligonių fizinė raida, jie tampa fiziškai ne-aktyvūs, neatsparūs infekcijoms. Kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumas kliniškai išryškėja tik tuomet, kai lieka mažiau nei 10% kasos funkcijos pajėgumo.
Pagrindinis kasos egzokrininės funkcijos nepakankamumo požymis steatorėja. Kai ji išryškėja, būtina skirti kasos fermentus. Kasos fermentai gerina ligonio apetitą, reguliuoja tuštinimosi dažnį, išmatų kon-sistenciją ir užtikrina tinkamą ligonio svorio, taip pat ūgio prieaugį. Skiriami didelio fermentinio aktyvumo, padengti apsaugine želatinine plėvele, minimikrosferulių dydžio (1-2 mm) kasos fermentai. Iš jų dažniausiai rekomenduojami Kreon 10 ar Kreon 25. Dozė parenkama individualiai, pradedant nuo mažesnių ir didinama, neviršijant leistinų dozių. Fermentai duodami su kiekvienu maistu (išskyrus sultis, gaivinančius gėrimus). Pusę tos dozės galima duoti prieš pat valgymą, kitą puse - valgant ar tuoj pat po valgymo. Jei kapsulė išardoma, granulių negalima kramtyti, jas reikia tik nuryti. Kūdikiams pradinė dozė nuo 600 VV - 2500 - 4000 VV/120 ml maisto, atsižvelgiant į vaiko amžių, svorį. Vyresniems vaikams skiriama po 1 /2-1 kapsulės (Kreon 10). Vieno valgymo metu, didinant dozę pagal poreikį, bet nedaugiau kaip dOOO VV lipazės/kg per parą. Su riebiais užkandžiais duodama pusė vienam valgymui skiriamos dozės. Jei nėra reikiamo efekto skirtini antacidiniai preparatai ar H2 receptorių blokuotojai vyresniems ligoniams ir sunkesniais atvejais - protonų siurblio inhibitoriai (omeprazo-lis ar kt.). Jei taikant intensyvią fermentoterapija steatorėja išlieka, būtina ieškoti kepenų pažeidimo, celiakijos ar trumposios žarnos sindromo.
Labai svarbu tinkamai gydyti kvėpavimo organų pažeidimus. Bronchų obstrukcijai gydyti skiriama aerozolių terapija. Ji veiksminga tik luomet, kai derinama su kitais krūtinės ląstos fizinės terapijos metodais. Bronchų sekretui skystinti aerozolio inhaliacijomis skiriamas amb-roksolis (Lasolvan), atskiedus fiziologiniu tirpalu 1:1. Kartais vartojamas karbocisteinas, bet jis mažiems vaikams gali sukelti bronchų spazmą. Manoma, kad gerai skreplius skystina ir 6-7% NaCl tirpalas su amiloridu. Tačiau šis gydymo metodas dar nėra galutinai įteisintas praktikoje. Nuo jo gali kilti bronchų spazmas, dėl to prieš inhaliaciją skirtini B2 agonistai. Pasaulyje vis plačiau pradedamas vartoti vienas iš naujesnių ir efektyvesnių mukolitikų - rekombinantinė DN-azė (Pulmozyme), kurios skiriama vaikams nuo 5 m. amžiaus. Tai aerozolinis žmogaus DNR preparatas, kuris mažina skreplių klampumą, skaldydamas DNR - tirštas skreplių sudedamąsias dalis, atsirandančias pūlingame sekrete iš irstančių neutrofilų. Skiriama inhaliacijomis po 2,5 mg (2,5 ml) neskiesto Dornasa Alfa (Pulmozyme) tirpalo vieną kartą per dieną. Inhaliuojama tik kompresoriniu aparatu (pvz., Vari Boy, Vari LC ir kt), kurie suskaldo šį preparatą ne didesnėm nei 2-5ųm dalelėmis.
Neretai sergantiesiems CF būna ir grįžtamoji bronchų restrikcija, todėl bronchams praplėsti vartojami įvairūs B2 pagonistai. Vartojamas ir selektyvinis B2 adrenomimetikas salmeterolis. Vyresniems nei 4 m. vaikams skiriama po 1-2 inhaliacijas 2 kartus per dieną. Mažiems vaikams skirti nepatartina. Įsidėmėtina, kad visi dozuoti inhaliatoriai vartojami per specialias tarpines. M cholinoblo-katoriai dažniau skirtini vyresniems vaikams (pvz., ipratropiumo bromidas). Kai ryškiai suaktyvėja bronchų gleivinė ar esti alerginė bron-chopulmoninė aspergiliozė, galima vartoti ir plaučių uždegimą mažinančius inhaliacinius gliukokortikoidus. Kūdikiams rekomenduojama skirti budenozidą, vyresniems - flutikazoną. Įrodyta, kad ilgalaikis gydymas inhaliuojamais gliukokortikoidais pasižymi mažesniu sisteminiu poveikiu nei gydymas geriamaisiais gliukokortikoidais (nuo jų sulėtėja augimas, atsiranda katarakta, sutrinka gliukozės tolerancija). Taikant inhaliacinę gliukokortikoidų terapiją, sutrumpėja gydymo ligoninėje trukmė, pagerėja plaučių funkcija, stabdomi fibrozės procesai plaučiuose. CF gydyti taip pat taikoma krūtinės ląstos fizinė terapija: krūtinės ląstos perkusija su padėties drenažu (atliekama 1-4 kartus per dieną, atsižvelgiant į ligonio būklės sunkumą), aktyvus kvėpavimo ciklas, autogeninis drenažas, teigiamo iškvepiamo oro slėgio sudarymas (PEP kaukės), osciliuojanti pypkė (Flutter) ir įvairūs fiziniai pratimai. Kartais taikomas endoskopinis gydymas. Kai esti ryški obstrukcija, atelektazės, tinka tracheobronchinis ar bronchoalveolinis lavažas. Kvėpavimo takai per lankstų bronchoskopą išsiurbiami, praplaunami fi biologiniu tirpalu ir mukolitikais. Be to, instiliuojami ir antibiotikai (gen-tamicinas, tobramicinas ar kt.).
Skiriami geriamieji ir parenteriniai mukolitikai. Dažniausiai rekomenduojamas ambroksolis ar bromheksinas tiek gerti, tiek švirkšti į veną. N-acetilcisteinas dažniausiai vartojamas žarnyno obstrukcijai gydyti, rečiau kaip bronchų sekretą skystinantis preparatas.
Antibakteriniais vaistais reikia pradėti gydyti, kai tik diagnozuojama cistinė fibrozė. Ilgalaikę supresinę profilaktinę antibiotikų terapiją galima skirti nenutrūkstamai (iki 2-3 metų) ar su pertraukomis. Šios terapijos tikslas - pailginti tarpus tarp besikartojančių, lėtinės plaučių ligos paūmėjimo periodų. Ypač tai svarbu, kai liga diagnozuojama kūdikystėje, nes neretai cistine fibroze sergančių vaikų plaučiai gimstant esti nepažeisti. Jei kūdikystėje skiriamas ilgalaikis gydymas antibiotikais, es-li geresnė sergančiųjų CF prognozė (S. Dumčius, 1999). Kadangi ankstyvoje cistinės fibrozės stadijoje plaučių infekciją dažniausiai sukelia S. aureus ir H. influenzae, ligoniui skiriama gerti flukloksacilino ar amok-sicilino su klavulano rūgštimi, kartais pirmosios kartos cefalosporinų. I 'astaruoju metu vis dažniau skelbiama duomenų apie naujų makrolidų (azitromicino, klaritomicino) ilgalaikes vartojimo galimybes (azitromici-iii) po 250 mg per parą 2 kartus per savaitę skiriama iki 3 mėn. vyresniems nei 5 metų vaikams). Įrodyta, kad jie slopina uždegimą, mažindami interleukino - 8 atsipalaidavimą kvėpavimo takuose, neutrofilų skai-čių, skreplių klampumą, taip pat P. aeruginosa adhezines galimybes.
Vyresniems cistine fibroze sergantiems ligoniams, kurių kvėpavimo takus dažniau kolonizuoja P. aeruginosa, skiriami intermituojantys aerozolinių antibiotikų kursai. Antibiotikai aerozolių pavidalu vartojami kaip priedas gydant sistemiškai, kad padidėtų antimikrobinių vaistų koncentracija skrepliuose; dažniau jie skiriami kartu su kitu intraveniniu antimikrobinių preparatu. Dažniausiai aerozolio pavidalu vartojamas gentamicinas, tobramicinas po 80 mg 2 kartus per dieną, atskiedus 1- 2 ml fiziologinio tirpalo. Aerozolius galima vartoti ir namie. Sensibilizacija šiems antibiotikams pasitaiko retai. Paprastai iš pradžių skiriami bronchus ple-Čiahtys vaistai, mukolitikai, atliekama krūtinės ląstos fizinė terapija ir lik po to skiriami antibiotikai aerozoliais. Kai kuriuose užsienio CF centruose (Danijoje, Italijoje) sergantiesiems sunkia CF forma ir infekuotiems P. aeruginosa skiriami reguliarus (3-4 kartus per metus) intraveniniai antibiotikų kursai.
Kai plaučių liga paūmėja, tikslingiausia būtų skirti antibiotikus, parinkus pagal antibiogramą. Jei tai neįmanoma padaryti, skiriama empiriškai, žinant dažniausius CF sukėlėjus ir jų jautrumą antibiotikams. Dažniausi plaučių ligos paūmėjimo požymiai: a)karščiavimas; b)dusu-lys, padažnėjęs kosulys su pūlingais skrepliais; c) apetito pablogėjimas; d) svorio nebeaugimas ar kritimas; e) sumažėjęs ligonio fizinis aktyvumas; f) atsiradę nauji pokyčiai krūtinės ląstos rentgenogramoje; g) išsė-jus gausias tipiškų bakterinių patogenų kolonijas. Pagal antibiogramą skiriamos didelės antibiotikų dozės (2 kartus didesnės nei kitų infekcijų atvejais), nes CF ligoniams padidėja antibiotikų klirensas, pakinta jų farmakokinetika. Skiriami 2 antibiotikai intraveniniu būdu 10-14 dienų, o kartais net ilgesniais kursais (esant sunkiai būklei). Jei būklė lengva ar vidutinė, galima skirti vieną antibiotiką inhaliacijomis, kitą į veną ar 2 geriamuosius antibiotikus (pvz., esant lengvam ar vidutinio sunkumo stafilokokinės infekcijos paūmėjimui). Mažų antibiotikų dozių patartina neskirti, nes greit bakterijos tampa rezistentiškos. Būtina atminti, kad tetraciklinas vaikams iki 9 m. neskiriamas. Ligoniams, kurių būklė sunki, į veną ligoninėje švirkščiami du antibiotikai. Kai jų sveikata pagerėja, toliau gydyti galima namuose (jei tam yra sąlygos). Paprastai, esant V.aeruginosa infekcijai, skiriami aminogli-kozidai + III kartos cefalosporinai ar antipseudomoniniai penicilinai. Tačiau būtina atminti, kad reikia tirti aminoglikozidų koncentraciją kraujyje, nes jie yra itin oto - ir nefrotoksiški. Jei po tokio antibiotikų kurso būklė mažai tepagerėja, būtina tirti dėl aspergiliozės, tuberkuliozės ar atipinių mikroorganizmų (Mycoplasma, Chlamydia).
Organų persodinimo problemos. Pailgėjus sergančiųjų CF vidutinei išgyvenimo trukmei, atsirado naujų problemų. Iki šiol dažniausia mirties priežastis - plaučių liga. Kartais ligoniui reikia persodinti abu plaučius ar širdies ir plaučių kompleksą. Tačiau vaikams yra daug specifinių sunkumų, tiek atrenkant ligonius persodinimui, tiek dėl donorų, chirurginės technikos, pooperacinio gydymo ir kt.
Nauji gydymo metodai. Pastaruoju metu pasaulyje vis daugiau bandomi etiopatogenetiškai pagrįsti nauji gydymo metodai. Na+ jonų judėjimui kvėpavimo epitelyje blokuoti vartojamas inhaliacinis diuretikas amiloridas. Jis slopina Na+ jonų reabsorbciją į kvėpavimo takų epitelio ląsteles, taip sumažindamas gleivių klampumą, gerindamas mu-kociliarinį klirensą. Dar geresnių rezultatų gaunama, kai su amiloridu kartu vartojamas uridinotrifosfatas (UTF). Pastarasis skatina chloridų sekreciją ląstelėse, padidindamas jose kalcio kiekį, ir taip pagerina ko-sulio ir ryklės klirensą. Bandoma vartoti ir benzimidazoloną NS004.
Bandoma aerozolio pavidalu skirti at antitripsiną ir sekrecinį leuko-citų proteazių inhibitorių (SLPI) - natūralias organizmo apsaugos priemones prieš destrukcinį neutrofilų elastazės poveikį. Bandoma imunizuoti darneužsikrėtusius P. aeruginosa ligonius nauja saugia imunogeniška oktovalentiška O - polisacharid - toksino A konjuguota antipseudomonine vakcina. Siūloma ir pasyvi imunotera-pija specifiniu antipseudomoniniu hiperimuniniu globulinu. Šis gamag-lobulinas praturtintas opsonuojančiais IgG antikūnais, veikiančiais P.aeruginosa paviršinius tirpius antigenus, kurie turi įtakos fagocitozei. Tačiau kol kas šis imunoterapijos metodas dar nėra galutinai ištirtas. Pats sudėtingiausias iš naujų CF gydymo būdų - genų inžinerijos metodas, kai į kvėpavimo takų epitelio ląstelę įvedamas normaliai aktyvus CFTR genas, panaudojant kaip vektorius virusus, liposomas. Tačiau tai dar yra ateities gydymo metodas.
Prognozė. Per pastaruosius dvidešimt metų sergančiųjų vidutinė gyvenimo trukmė gerokai pailgėjo. Šiuo metu stambesniuose pasaulio CF centruose ji siekia ~ 30 metų. Manoma, kad gimusiųjų po 1990 metų ligonių vidutinė gyvenimo trukmė jau bus ~ 40 metų. Pastebėta, kad sergantys berniukai gyvena kiek ilgiau, tačiau to priežastys kol kas nėra aiškios. Kuo anksčiau ligoniai pradedami tinkamai gydyti, tuo jų prognozė būna ilgiau geresnė.
Profilaktika ir dispanserizavimas. Sergantį vaiką nuo gimimo ir ligos diagnozės nustatymo dienos prižiūri ir stebi apylinkės pediatras (šeimos gydytojas). Bent kartą per metus ligonį turėtų apžiūrėti CF centre, kur įvertinama jo būklė ir nurodoma, kaip toliau jį gydyti ir prižiūrėti. Kartą per 3 mėnesius (jei reikia ir dažniau) ligonį turi apžiūrėti apylinkės (šeimos) gydytojas, įvertindamas vaiko fizinę raidą, plaučių būklę, psichinių ir socialinių reikmių tenkinimą. Atliekami kraujo, šlapimo, koprologiniai tyrimai, bakteriologiniai skreplių pasėliai, bent kartą per metus daroma krūtinės ląstos rentgenograma, ligonį turėtų konsultuoti ftiziatras. Kaskart apsilankymo metu tikslinama dieta, fermen-toterapija, kontroliuojama krūtinės ląstos fizinė terapija. Būtina atminti ir įtikinti tėvus, kad vaiką reikia profilaktiškai skiepyti. Privalu kasmet skiepyti nuo gripo, taip pat vaikus iki 5 metų, jei jie neinfekuoti, ir nuo H. influenzae.
Patarimai tėvams. Tėvai turi kruopščiai vykdyti visus gydytojų nurodymus, nuolat su jais tartis.
