Mažųjų pokyčių nefrozinis sindromas (MPNS), lipoidinė nefrozė (nc-phrosis lipoidea), arba minimalių pakitimų nefropatija, - daugiausia mažų vaikų liga, kuri reiškiasi ryškiu nefroziniu sindromu, ir dažniausiai greitai aprimsta gydant gliukokortikoidais.
Terminija. Nefrozinis sindromas {syndromum nephroticum) -bendras terminas apibūdinti būklei, kuriai būdingi šie požymiai:
• dideli pabrinkimai,
• proteinurija (daugiau kaip 40 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per valandą, t. y. apie 1 g/m2 per parą),
• hipoproteinemija ir disproteinemija (baltymų mažiau kaip 50 g/l, albumino - mažiau kaip 25 g/l),
• hiperlipidemija.
Nefrozinis sindromas skirstomas į pirminį ir antrinį. Pirminiu jis vadinamas tada, kai reiškiasi savaime, o antriniu - kai susijęs su kitomis ligomis (įvairiomis glomerulonefrito formomis, sisteminėmis ligomis, hepatitu B, cukriniu diabetu, limfoma), kai juo susergama nuo vaistų (aukso preparatų, penicilamino, nesteroidinių uždegimą mažinančių vaistų), nefrotoksiškai veikiančių cheminių medžiagų. Savo ruožtu, pirminis nefrozinis sindromas irgi nėra viena liga: jam priskiriamas įgimtas nefrozinis sindromas, mažųjų pokyčių nefrozinis sindromas ir židininė segmentinė glomerulosklerozė. Ilgą laiką (nuo 1913 metų) vartotas lipoidinės nefrozės terminas dabar nepopuliarus.
Paplitimas. MPNS per metus suserga maždaug 2 iš 100 000 vaikų iki 16 metų, o jo bendras dažnis (ligotumas) - apie 16 iš 100 000 vaikų. Mažųjų pokyčių nefrozinis sindromas sudaro apie 80% vaikų pirminio nefrozinio sindromo atvejų. Berniukai serga beveik dukart dažniau negu mergaitės.
Etiologija. MPNS etiologija nenustatyta. Ji siejama su alergizuojančiais veiksniais (alergija karvės pienui, žiedadulkėms, vabzdžių įgėlimui), kvėpavimo takų infekcija, tačiau šis ryšys ne visada pastebimas ir nėra tvirtai įrodytas.
Patogenezė. Daugelis požymių rodo, kad MPNS kilmė imuninė (ryšys su alergizuojančiais veiksniais, veiksmingas gydymas imunosupresantais). Manoma, kad būna sutrikęs ląstelinis imunitetas, nes sumažėja T helperių/supresorių santykis, padidėja natūraliųjų kilerių procentas, interleukino-2 (IL-2) koncentracija. Recidyvų metu nustatyta padidėjusi CD4+ ir CD8+IL-13 mRNR ekspresija {Yap HK ir kt., 1999). Galbūt IL-13 veikia monocitus, skatindamas gaminti kraujagyslių laidumo faktorių ar faktorius.
Manoma, kad lipoproteinų koncentracija padidėja dėl sustiprėjusios jų sintezės kepenyse. Padaugėja ir trigliceridų, nes sumažėja jų lipolizė (būna sumažėjęs lipoproteinlipazės aktyvumas plazmoje). Taigi lipoproteinų padaugėjimas susijęs su padidėjusia jų sinteze kepenyse ir sumažėjusią eliminacija iš plazmos. Dėl padidėjusios fibrinogeno, lipoproteinų koncentracijos, trombocitų skaičiaus, sumažėjusios S ir C proteinų, taip pat antitrombino III koncentracijos būna hiperkoaguliacijos būklė.
Patologinė anatomija. Makroskopiškai inkstai būna padidėję, tačiau pro optinį mikroskopą kamuolėlių pakitimų nesimato arba jie visiškai nedideli (šiek tiek padaugėjęs mezangiumo ląstelių ir neląstelinės medžiagos kiekis), dėl to ši liga ir vadinama minimalių pakitimų nefropatija. Imunofluorescencinės mikroskopijos duomenys dažniausiai būna neigiami. Pro elektroninį mikroskopą matosi, kad podocitų kojytės paplatėjusios, susiliejusios, pamatinė membrana šiek tiek sustorėjusi. Kanalėliuose būna baltymų, lipidų sankaupų („lipoidinė nefrozė"), kartais kanalėliai esti atrofiniai.
Klinika. Dažniausiai MPNS suserga maži vaikai (iki 4 metų). Liga pastebima, kai vaiko veidas, kojos, visas kūnas pabrinksta. Jei laiku nepradedama gydyti, pabrinkimai būna labai dideli - skysčių (transudato) atsiranda pilvaplėvės, pleuros, perikardo ertmėse, berniukams pabrinksta kapšelis. Plaučiuose gali būti girdima karkalų. Retai pakyla kraujospūdis, kartais padidėja kepenys. Patys vaikai dažniausiai niekuo nesiskundžia; kartais tėvai pastebi, kad vaikas tapo vangesnis, nebenori žaisti.
Vienintelis ryškus periferinio kraujo pakitimas būna labai didelis ENG (iki 50-70 mm/val.). Šlapime visada randama daug baltymų (3 g/l ir daugiau), cilindrų, kartais - šiek tiek eritrocitų, leukocitų („sterili" leukociturija). Kraujo serume labai sumažėja baltymų (50 g/1 ir mažiau), albumino (50% ir mažiau), padaugėja cholesterolio, beta lipoproteinų. Šlapalo, kreatinino koncentracija dažniausiai būna normali (padidėja tik, kai labai sumažėja diurezė). Komplemento kiekis taip pat nepakinta. Būna nemaža pokyčių, rodančių sustiprėjusį kraujo krešumą: padidėjusi II, V, VIII, XIII faktorių, fibronektino, fibrinogeno koncentracija, sutrikusi fibrinolizė, krešėjimo inhibitorių (AT III ir kitų) koncentracija. Nefrozės stadijos metu sumažėja glomerulinės filtracijos greitis (GFG) ir filtracinė frakcija (FF), o padidėja efektyvioji inkstų plazmotaka. Šių pakitimų kilmė sudėtinga.
Pasitaiko komplikacijų: trombozė (plaučių arterijos, smegenų sinusų), bakterinė infekcija (pneumonija, flegmona, peritonitas), labai retai ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas. Tromboembolinių komplikacijų dažnis svyruoja nuo 1,8% iki 5%.
Diagnostika. MPNS diagnozę dažniausiai nesunku nustatyti pagal aprašytuosius simptomus ir laboratorinius pakitimus. Kartais nebūna visų ligos požymių (dažniausiai - kai tiriant vaiką dėl kitų priežasčių šlapime randama baltymų); tada diagnozę padeda nustatyti ilgesnis vaiko stebėjimas ar gydymas gliukokortikoidais. Biopsijos dažniausiai daryti nereikia; ji daroma tik tada, kai ligos požymiai ne visai tipiniai ir gydymas gliukokortikoidais neveiksmingas.
Nefrozinio sindromo diagnozei nustatyti ir jo tolesnei eigai apibūdinti priimta keletas sutartinių terminų:
• nefrozinio sindromo remisija: proteinurija <4 mg/m2 per valandą 3 dienas iš eilės,
• recidyvas - proteinurija >40 mg/m2 per valandą 3 dienas iš eilės,
• dažni recidyvai - du recidyvai per 6 mėnesius po gydymo arba 3-4 recidyvai per metus,
• priklausomybė nuo steroidų - remisija po 4 savaičių gydymo, bet recidyvas sumažinus dozę ar per 2 savaites nuo gydymo pabaigos.
Diferencinė diagnostika. MPNS reikia skirti nuo visų ligų, dėl kurių būna nefrozinis sindromas arba tik proteinurija. Antrinį nefrozinį sindromą dažniausiai galima atpažinti pagal požymius, būdingus jį sukėlusiai ligai (pvz., sisteminei raudonajai vilkligei, hemoraginiam vaskulitui) ir nebūdingus lipoidinei nefrozei. Sunkiausia skirti nuo židininės segmentinės glomerulosklerozės. Pastarąja serga kiek vyresni vaikai, tuomet dažniau padidėja kraujospūdis, atsiranda hematurija, o svarbiausia esti nepakankamai veiksmingas gydymas gliukokortikoidais. Skirti tuomet gali padėti proteinurijos selektyvumo tyrimas.
Kai kliniškai atskirti neįmanoma, atliekama inkstų biopsija.
Gydymas. Ligonio režimas ribojamas, tik kai jis labai sutinęs. Vaikas valgydinamas ir girdomas, atsižvelgiant į jo amžių ir apetitą, tik neduodama sūraus maisto. Baltymų reikia duoti ne daugiau negu priklauso pagal amžių. Kai vaikas labai sutinęs, gydoma diuretikais, dažniausiai furozemidu ir spironolaktonu. Jei jie nepakankamai veikia (dėl didelės hipoproteinemijos), iš pradžių į veną per 30-60 min. sulašinama 20% albumino (po 0,5-1 g/kg), po to -1-2 mg/kg furozemido.
Kai tik nustatomas ar įtariamas MPNS, gydoma gliukokortikoidais. Galima gydyti pagal tokią schemą: prednizolonu po 2 mg/kg (arba 60 mg/m2) per parą (bet ne daugiau kaip 80 mg) 4 savaites, paskui ta pačia doze pradieniui (kas antrą dieną) dar 4 savaites; po to laipsniškai mažinama dozė ir per 2-3 mėnesius gydyti baigiama. Kita schema: prednizolono duodama po 60 mg/m2 (iki 80 mg) per parą 6 savaites, paskui po 40 mg/m2 pradieniui dar 6 savaites.
Jei liga atsinaujina, vėl gydoma pradine prednizolono doze, kol išnyksta proteinurija (3 normalūs tyrimo rezultatai), paskui - ta pačia doze (arba 40 mg/m2) pradieniui 4 savaites ar ilgiau. Kai recidyvas gydomas kortikosteroidais, proteinurija išnyksta maždaug taip pat greitai, kaip ir gydant pirmą kartą.
Jei gliukokortikoidais gydoma ilgai, gali atsirasti komplikacijų: sulėtėti augimas, pasireikšti osteoporozė, nutukimas, katarakta.
Kai liga dažnai recidyvuoja ir atsiranda ryškus nepageidaujamas gliu-kokortikoidų poveikis, bandoma keletas gydymo schemų. Visais atvejais pirmiausia gydoma prednizolonu iki aiškaus teigiamo poveikio arba visiškos remisijos. Pakui pasirenkamas vienas iš būdų:
1. Pasiekus remisiją gydoma ciklofosfamidu po 2-2,5 mg/kg per parą 2-3 mėnesius. Po šio gydymo recidyvų nebūna maždaug 50% ligonių.
2. Ilgai (4-6 mėnesius ar ilgiau) gydoma prednizolonu pradieniui mažiausiąją veiksminga doze.
3. Gydoma levamizoliu. Dozuojama po 2 mg/kg per 48 valandas. Gydymo trukmė - nuo 3 iki 24 mėnesių. Gydyti gliukokortikoidais baigiama per 4 savaites. Kai gydoma šiuo vaistu, recidyvų dažnis sumažėja maždaug 3 kartus. Nepageidaujamų reiškinių (neutropenija, bėrimas, toksinis kepenų pažeidimas) pasitaiko retai.
Nuo steroidų priklausomas nefrozinis sindromas gydomas ciklofosfamidu po 2 mg/kg per parą 12 savaičių arba ciklosporinu iki 6 mg/kg (arba 100-150 mg/m2) per parą doze, padalyta į 2 dalis (geriausia - tiriant jo koncentraciją kraujyje, kad ji būtų 100-200 ng/ml, arba slenkstinė koncentracija 100 ng/ml), keletą mėnesių. Kai gydoma ciklosporinu, galima nebevartoti gliukokortikoidų, išnyksta jų nepageidaujamas poveikis. Tačiau liovusis vartoti ciklosporiną, dideliam procentui vaikų nefrozinis sindromas vėl atsinaujina. Kadangi ilgai gydant ciklosporinu neretai išryškėja lėtinis jo toksiškumas, rekomendacijos dėl ilgo gydymo ciklosporinu tebėra prieštaringos.
Steroidams atsparų MPNS rekomenduojama gydyti ciklofosfamidu po 2 mg/kg 12 savaičių arba ciklosporinu po 6 mg/kg per parą neapibrėžtą laiką, arba kartoti inkstų biopsiją (kad MPNS būtų galima skirti nuo židininės segmentinės glomerulosklerozės). Remisiją galima pasiekti pulsine ciklofosfamido terapija - 6 kartus po 500 mg/m2 į veną; taip dozuojant bendroji dozė esti mažesnė, negu dozuojant po 2 mg/kg 8 savaites.
Jei gliukokortikoidais gydomas vaikas suserga vėjaraupiais, jį reikia gydyti acikloviru.
Kai yra hiperlipidemija, patartina riboti riebalus. Lipidų (daugiausia trigliceridų) koncentraciją, taip pat hiperkoaguliacijos būklę šiek tiek mažina omega-3 polinesočiosios riebalų rūgštys.
Kai kyla trombozinių komplikacijų pavojus (steroidams atsparus arba dažnai recidyvuojantis nefrozinis sindromas ir labai maža serumo albumino koncentracija), gali būti indikuotinas profilaktinis gydymas antikoaguliantais; manoma, kad tinkamiausias yra varfarinas.
Prognozė. Gydant prednizolonu, dažniausiai proteinurija išnyksta per 2 savaites. Jei po 8 gydymo savaičių nefrozinis sindromas visiškai atslūgsta ir liga nerecidyvuoja per pirmuosius 6 mėnesius po gydymo, vėliau recidyvų pasitaiko retai. Per pirmuosius 6 mėnesius atsiradęs recidyvas yra tolesnių recidyvų rodiklis. 10-20% vaikų būna 3-4 recidyvai per metus, nemaža dalis jų tampa priklausomi nuo steroidų. Nors liga ne kartą atkrinta, galutinė jos baigtis gera - vaikui augant, anksčiau ar vėliau liga nustoja kartotis. Recidyvų dažnis po brendimo dažniausiai sumažėja. Jei vaikas iš tikrųjų serga mažųjų pokyčių nefroziniu sindromu (o ne židinine segmentine glomeruloskleroze ar kita glomerulonefrito forma), inkstų funkcija nesutrinka net ir po daugelio recidyvų.
Profilaktika ir dispanserizavimas. Veiksmingų profilaktikos priemonių nėra. Vaikas dispanserizuojamas sveikata, jo sveikata pusę metų po gydymo tikrinama kas mėnesį, vėliau - penkerius metus kas 3 mėnesius. Ribojamas fizinis krūvis. Skiepyti galima, kai po gydymo imunitetą slopinančiais vaistais praeina pusė metų.
Patarimai tėvams. Svarbu nenustoti gydyti anksčiau negu nurodyta specialisto (vaikų nefrologo). Net ir ilgas gydymas prednizolonu nepalieka nepataisomų pasekmių; jo sukeltas nutukimas per keletą mėnesių išnyksta.
