1. KAS YRA DOXORUBICIN EBEWE IR NUO KO JIS VARTOJAMAS

Doxorubicin EBEWE koncentratas yra skaidrus, kraujo spalvos tirpalas. Vaistas tiekiamas vienkartiniais rudo stiklo buteliukais. Viename buteliuke yra:  5 ml koncentrato, kuriame yra 10 mg doksorubicino hidrochlorido;  25 ml koncentrato, kuriame yra 50 mg doksorubicino hidrochlorido. Doksorubicinas vartojamas įvairių rūšių navikams ir įvairių rūšių leukozei, t. y. kraujo ligai, gydyti. Gydytojas paaiškins, kaip šis vaistas gali padėti gydant Jūsų ligą. Doksorubicinu gydoma minkštųjų audinių ar osteogeninė sarkoma, Hodžkino liga ir ne Hodžkino limfoma, ūminė limfoleukozė, ūminė mieloleukozė, dauginė mieloma, skydliaukės, krūties, kiaušidžių, gimdos gleivinės, gimdos kaklelio, skrandžio, kasos, prostatos, sėklidžių, kepenų, šlapimo pūslės bei smulkialąstė plaučių karcinoma, neuroblastoma, galvos, kaklo bei Vilmso navikas, paviršinė šlapimo pūslės karcinoma, karcinoma in situ (t. y. esanti savo buvimo vietoje).

2. KAS ŽINOTINA PRIEŠ VARTOJANT DOXORUBICIN EBEWE

Doxorubicin EBEWE vartoti draudžiama:  jeigu yra padidėjęs jautrumas (alergija) doksorubicinui, panašios cheminės sudėties preparatams arba bet kuriai pagalbinei doksorubicino koncentrato infuziniam tirpalui medžiagai;  jeigu yra ženklus mieloidinio audinio funkcijos slopinimas, pvz., atsiradęs dėl ankstesnio gydymo nuo vėžio;  jeigu prieš pradedant gydyti buvo širdies nepakankamumas arba yra ūminis širdies nepakankamumas;  jeigu buvo gydyta didžiausia bendra doksorubicino arba daunorubicino doze;  jeigu yra žandų gleivinės opų (įspėjamieji jų simptomai yra gleivinės deginimas; jeigu jis atsiranda, medikamento leisti nepatariama);  jeigu moteris nėščia arba krūtimi maitina kūdikį.

Į šlapimo pūslės karcinoma sergančių ligonių, kurių neįmanoma kateterizuoti dėl šlaplės susiaurėjimo, šlapimo pūslę doksorubicino tirpalo instiliuoti negalima. Jo nerekomenduojama instiliuoti ir tuo atveju, jeigu vėžys yra įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę, yra šlapimo pūslės uždegimas arba jeigu šlapimo organuose yra infekcija.

Specialių atsargumo priemonių reikia Bendrosios atsargumo priemonės Doksorubicino galima infuzuoti tik gydytojui, turinčiam gydymo chemoterapiniais medikamentais patirtį, prižiūrint. Kadangi pacientą būtina atidžiai prižiūrėti ir sekti laboratorinių tyrimų duomenis, todėl patariama nors pirmos gydymo fazės metu jį paguldyti į ligoninę. Prieš gydymą doksorubicinu reikia ištirti širdies ir kepenų funkciją ir padaryti svarbiausius kraujo tyrimus.

Reikia tinkamai gydyti atsiradusį pykinimą, vėmimą ir mukozitą, kurie dažnai būna itin sunkūs. Į raumenis ar po oda doksorubicino švirkšti negalima.

Toksinis poveikis širdžiai Nustatyta, jog gydant antraciklinais, atsiranda nuo didžiausios bendros jų dozės priklausomos kardiomiopatijos rizika, todėl bendros 450 – 550 mg/m2 kūno paviršiaus dozės viršyti negalima. Suvartojus didesnę dozę, gerokai padidėja širdies nepakankamumo rizika. Svarbiausia priemonė, padedanti išvengti toksinio doksorubicino poveikio širdžiai pasireiškimo, yra bendros suvartojamos dozės mažinimas. Toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti tachikardija, EKG pokyčiu ar širdies nepakankamumu, kuris gali prasidėti staiga ir be įspėjamųjų EKG pokyčių net kelių mėnesių ar metų laikotarpiu po gydymo. Pacientams, doksorubicinu gydytiems nuo vėžio, širdies nepakankamumo pasireiškimo rizika išlieka visą gyvenimą. Doksorubicino sukeltas širdies nepakankamumas gali būti atsparus įprastiniams medikamentams.

Senyviems ( 70 metų) žmonėms, jaunesniems nei 15 metų vaikams ir pacientams, kurių tarpusienio ar širdies sritis buvo švitinta radioaktyviaisiais spinduliais, kurie buvo gydyti kitais antraciklinais ir (arba) antracendionais arba kurie sirgo širdies liga, toksinio poveikio širdžiai rizika yra didesnė. Toksinis poveikis širdžiai galimas ir nuo mažesnės negu didžiausia rekomenduojama bendra dozė. Bendrą doksorubicino dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į jau taikomą arba taikytą gydymą kitokiais preparatais, galinčiais sukelti toksinį poveikį širdžiai (pvz., į veną leidžiama didele ciklofosfamido, mitomicino C arba dakarbazino doze, kitokiais antraciklinais, pvz., daunorubicinu), ir mediastinumo arba širdies srities švitinimą radioaktyviaisiais spinduliais. Doksorubicino leidimo metu arba kelių valandų laikotarpiu po jo kai kuriems ligoniams pasireiškė sunki ūminė aritmija. Gali atsirasti EKG pokyčių: sumažėti QRS komplekso voltažas, pailgėti sistolės laikas, sumažėti išstūmimo frakcija. Jeigu yra širdies liga, pvz., neseniai ištikęs miokardo infarktas, širdies nepakankamumas, kardiomiopatija, perikarditas, aritmija, arba pacientas gydomas kitokiais toksinį poveikį širdžiai sukeliančiais medikamentais, pvz., ciklofosfamidu, gydyti doksorubicinu reikia itin atsargiai.

Širdies funkcijos sekimas Prieš pradedant gydyti doksorubicinu reikia ištirti širdies funkciją ir ją sekti visu gydymo laikotarpiu ir po jo. Prieš kiekvienos dozės leidimą rekomenduojama padaryti elektrokardiogramą. Įprastiniai EKG pokyčiai, rodantys ūminį trumpalaikį toksinį poveikį širdžiai, yra T dantelio depresija arba neigiamas T dantelis, ST tarpo nusileidimas ir aritmija, tačiau manoma, kad dėl to gydymo doksorubicinu stabdyti nereikia. Vis dėlto labiau informatyvūs antraciklinų sukeliamo toksinio poveikio širdžiai požymiai yra nuolatinis QRS komplekso amplitudės sumažėjimas ir sistolės pailgėjimas. Jeigu QRS komplekso voltažas sumažėja 30 arba frakcionuotas sutrumpėjimas yra 5, gydymą doksorubicinu rekomenduojama nutraukti.

Optimalus galimos kardiomiopatijos požymis yra ultragarsu arba scintigrafija nustatytas kairiojo širdies skilvelio išstumimo frakcijos (KSIF) sumažėjimas. KSIF reikia nustatyti prieš pradedant gydyti, po kiekvienos bendros 100 mg/m2 kūno paviršiaus dozės suvartojimo ir atsiradus bet kokių širdies nepakankamumo simptomų. Absoliutus KSIF sumažėjimas  10 arba sumažėjimas daugiau negu 50 pacientams, kurių ši frakcija prieš pradedant gydyti buvo normali, dažniausiai yra širdies funkcijos pažeidimo požymis. Reikia atidžiai ištirti, ar galima tokius pacientus doksorubicinu gydyti toliau.

Mieloidinio audinio funkcijos slopinimas Kadangi doksorubicinas dažnai sukelia kaulų čiulpų funkcijos slopinimą, gydymo šiuo vaistiniu preparatu metu reikia atidžiai sekti, ar neatsiranda kraujo pokyčių. Yra didelė neutropenijos ir trombocitopenijos pasireiškimo rizika. Rečiau galima anemija. Daugiausiai kraujo ląstelių kiekis sumažėja 10 - 14 dienomis po preparato suleidimo. Kraujas dažniausiai sunormalėja per 21 dieną po dozės pavartojimo. Jeigu daugiabranduolių granulocitų kiekis yra mažesnis negu 2000 ląstelių/mm3, negalima nei pradėti gydyti doksorubicinu, nei gydymą juo tęsti. Gydant ūminę leukozę ši riba gali būti mažesnė (priklauso nuo aplinkybių).

Dėl didelio mieloidinio audinio funkcijos slopinimo galimas kraujavimas ir superinfekcija. Tokiu atveju reikia mažinti dozę arba stabdyti gydymą doksorubicinu.

Kadangi medikamentas slopina imuninės sistemos funkciją, būtina imtis antrinės infekcijos profilaktikos priemonių.

Hiperurikemija Gydant doksorubicinu, kaip ir kitais chemoterapiniais preparatais nuo vėžio, dėl auglio irimo galima hiperurikemija, sukelianti ūminę podagrą arba uratinę nefropatiją.

Kepenų funkcijos pažeidimas Kadangi doksorubicinas eliminuojamas daugiausiai per kepenis, jų funkcijai susilpnėjus arba pasireiškus nepakankamumui, eliminacija gali sulėtėti ir dėl to sustiprėti toksinis poveikis. Vadinasi, prieš gydymą ir jo metu reikia sekti kepenų funkciją: matuoti alaninaminotransferazės, aspartataminotransferazės, šarminės fosfatazės ir bilirubino kiekį kraujyje.

Reikia matuoti ir šlapimo rūgšties kiekį kraujyje, be to, pacientas turi vartoti daugiau skysčių (ne mažiau kaip po 3 l/m2 kūno paviršiaus per parą), prireikus galima skirti gerti ksantinoksidazės inhibitorių (alopurinolio).

Gydymo metu ir mažiausiai 3 mėnesius po jo abiem seksualiniams partneriams lytinių santykių metu būtinos veiksmingos kontraceptinės priemonės.

Šlapimo spalvos pokytis Pacientą reikia įspėti, kad gydymo doksorubicinu metu šlapimas gali tapti raudonas, ypač nusišlapinus pirmą kartą po dozės suleidimo, tačiau dėl to nerimauti nereikia.

Instiliacija į šlapimo pūslę Jeigu invazinis vėžys įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę, yra šlapimo pūslės uždegimas arba infekcija šlapimo organuose, doksorubicino tirpalo į šlapimo pūslę instiliuoti negalima.

Nėštumas Prieš vartojant bet kokį vaistą, būtina pasitarti su gydytoju arba vaistininku. Nėščioms moterims doksorubicino vartoti negalima.

Žindymo laikotarpis Prieš vartojant bet kokį vaistą, būtina pasitarti su gydytoju arba vaistininku. Doksorubicino patenka į motinos pieną, todėl kūdikį krūtimi maitinančių moterų šiuo medikamentu gydyti negalima.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas Jeigu atsiranda poveikis, galintis trikdyti gebėjimą vairuoti (mieguistumas, pykinimas ar vėmimas), vairuoti ir valdyti mechanizmus negalima.

Kitų vaistų vartojimas Tiek kartu su toksinį poveikį širdžiai sukeliančiais medikamentais arba priešvėžiniais preparatais (ypač darančiais toksinį poveikį mieloidiniam audiniui), tiek po jų vartojimo doksorubicinu reikia gydyti atsargiai, kadangi stiprėja toksinis poveikis širdžiai.

Kartu su doksorubicinu vartojant verapamilio, didėja didžiausia doksorubicino koncentracija kraujyje ir pasiskirstymo tūris, ilgėja galutinės pusinės eliminacijos laikas.

Doksorubicinas gali paūminti ciklofosfamido sukeltą hemoraginį cistitą.

Kadangi doksorubicinas organizme greitai metabolizuojamas ir daugiausiai eliminuojamas su tulžimi, toksinį poveikį kepenims sukeliantys preparatai (pvz., metotreksatas), gali stiprinti toksinį doksorubicino poveikį, mažindami jo klirensą kepenyse.

Vartojant didelę ciklosporino ir doksorubicino dozę, didėja abiejų medikamentų koncentracija kraujyje, todėl gali stiprėti toksinis poveikis mieloidiniam audiniui, pasireikšti stiprus imuninės sistemos funkcijos slopinimas.

Citochromo P 450 fermentų sistemą slopinantys preparatai (pvz., cimetidinas, ranitidinas) gali silpninti doksorubicino metabolizmą ir dėl to gali stiprinti toksinį jo poveikį. Minėtos fermentų sistemos induktoriai (pvz., rifampicinas, barbitūratai) gali stimuliuoti doksorubicino metabolizmą ir dėl to mažinti medikamento veiksmingumą.

Doksorubicinas stiprina radioaktyviųjų spindulių sukeltą poveikį, todėl jo suleidus net ir praėjus kuriam laikui po radioterapijos, gali atsirasti sunkių švitintos vietos pažeidimo simptomų.

3. KAIP VARTOTI DOXORUBICIN EBEWE

Jeigu gydymo šiuo medikamentu metu atsiranda neįprastų požymių arba simptomų, reikia nedelsiant informuoti gydytoją arba vaistininką. Šio medikamento gali leisti tik medicinos personalas. Pačiam jo injekuotis negalima.

Pavartojus per didelę Doxorubicin EBEWE dozę Doksorubicino perdozavus arba atsiradus stipriam šalutiniam jo poveikiui, reikia nedelsiant informuoti gydytoją. Perdozavimas pasireiškia stipresniu ir platesniu farmakologiniu poveikiu. Kai kurie ligoniai mirė nuo vienkartinės 250 mg arba 500 mg dozės. Medikamento suleidus, per 24 valandas gali pasireikšti ūminė miokardo degeneracija. Galimas didelis mieloidinio audinio funkcijos slopinimas, kuris stipriausias būna 10 - 15 dienomis po infuzijos. Širdies nepakankamumas gali pasireikšti net 6 mėnesių laikotarpiu po perdozavimo. Doksorubicino perdozavus, būtinas simptominis ir palaikomasis gydymas. Kiek galima greičiau reikia pradėti gydyti tinkamais medikamentais, pvz., širdies glikozidais, diuretikais. Kadangi galimas didelis mieloidinio audinio ir imuninės sistemos funkcijos slopinimas, gali prireikti medikamentų nuo kraujavimo ir infekcijos. Gali prireikti kraujo perpylimo ir slaugymo izoliatoriuje. Gydyti hemodialize nėra veiksminga, kadangi doksorubicinas iš organizmo išskiriamas daugiausiai su tulžimi pro virškinimo traktą.

Pamiršus pavartoti Doxorubicin EBEWE Praleidus dozę, vėliau vietoj jos dvigubos dozės vartoti negalima. Prieš bet kokio vaisto vartojimą reikia kreiptis į gydytoją patarimo.

4. galimAS ŠALUTINIS poveikiS

Doxorubicin EBEWE, kaip ir kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį. Gydant doksorubicinu, nepageidaujamos reakcijos pasireiškia labai dažnai ( 10 ligonių). Poveikis, dėl kurio būtina riboti dozę, yra mieloidinio audinio funkcijos slopinimas ir toksinis poveikis širdžiai, pasireiškiantys atitinkamai  10 ir 1 - 10 pacientų. Doksorubicinas gali stiprinti toksinį radioterapijos ir kitų preparatų nuo vėžio (streptozocino, metotreksato, ciklofosfamido) poveikį.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Reti ( 0,01,  0,1) Pacientams, gydomiems doksorubicinu kartu su DNR pažeidžiančiais preparatais nuo vėžio, retais atvejais pasireikšdavo ūminė antrinė mieloleukozė, tiek susijusi su priešleukozine faze, tiek su ja nesusijusi. Latentinis jos periodas gali būti trumpas (1 - 3 metai).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažni ( 10) Dėl mieloidinio audinio funkcijos slopinimo gali pasireikšti trumpalaikė leukopenija, anemija ir trombocitopenija. Daugiausiai kraujo ląstelių sumažėja 10 - 14 dienomis po dozės suleidimo.

Širdies sutrikimai Dažni, labai dažni ( 1,  10) Toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti aritmija, prasidedančia tuoj pat po preparato suleidimo. Atsiradę EKG pokyčiai: T dantelio suplokštėjimas, S - T tarpo depresija, gali išsilaikyti net dvi savaites po dozės pavartojimo. Didėjant suvartotai dozei, palaipsniui didėja kardiomiopatijos rizika. Bendros 450 - 550 mg/m2 kūno paviršiaus dozės viršyti negalima, tačiau nepraeinantis stazinis širdies funkcijos nepakankamumas galimas ir suvartojus 240 mg/m2 kūno paviršiaus dozę. Rizikos veiksniai yra jaunesnis negu 15 metų ir senesnis negu 70 metų paciento amžius. Jeigu pacientas anksčiau buvo gydytas mitomicinu C, ciklofosfamidu ar dakarbazinu arba jeigu šių vaistinių preparatų vartoja kartu su doksorubicinu, pastarojo medikamento sukeliama kardiomiopatija būna sunkesnė. Toksinis poveikis širdžiai galimas net kelių savaičių, mėnesių arba net metų laikotarpiu po gydymo doksorubicinu. Pacientams, doksorubicinu gydytiems nuo vėžio, širdies nepakankamumo pasireiškimo rizika neišnyksta visą gyvenimą.

Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažni ( 10) 5 - 10 dienų laikotarpiu po dozės suleidimo gali pasireikšti pykinimas, vėmimas, mukozitas (pvz., stomatitas, proktitas) ir viduriavimas. Dėl virškinimo trakto pažeidimo galimas išopėjimas, kraujavimas ir prakiurimas. Mukozitas, paprastai prasidedantis burnos ir gerklės deginimu, pasireiškia praėjus 5 - 10 dienų po dozės pavartojimo ir gali progresuoti į išopėjimą, susijusį su antrinės infekcijos rizika. Galimas ir makšties, tiesiosios žarnos bei stemplės gleivinės pažeidimas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai Dažni ( 1,  10) Gali šiek tiek padidėti kepenų fermentų kiekis kraujyje. Jeigu gydymo doksorubicinu metu švitinamos kepenys, joms gali pasireikšti sunkus toksinis poveikis, kuris kartais progresuoja į kepenų cirozę.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažni ( 10) Daugumai ligonių atsiranda laikina alopecija, nagų hiperpigmentacija, odos raukšlių, onicholizė. Doksorubicinas stipriai dirgina, todėl jo tirpalo suleidus šalia venos, gali atsirasti lokalus skausmas, dirginimas, uždegimas, tromboflebitas, pasireikšti sunkus išopėjimas ir odos nekrozė. Kartais galima padidėjusio jautrumo reakcija, pvz., odos: išbėrimas, niežulys, urtikarija, angioneurozinė edema, karščiavimas, anafilaksija.

Doksorubicinas stiprina audinių reakciją į radioaktyviuosius spindulius. Jo pavartojus net praėjus kuriam laikui po švitinimo, galima vėlyvoji (sugrįžtančioji) reakciją.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Dažni ( 1,  10) Į šlapimo pūslę instiliuotas doksorubicino tirpalas gali sukelti hematuriją, šlapimo pūslės ir šlaplės dirginimą, stranguriją ir poliuriją. Paprastai minėtos reakcijos būna trumpalaikės ir vidutinio sunkumo. Kartais gali pasireikšti hemoraginis cistitas ir dėl to sumažėti šlapimo pūslės talpa. Doksorubicinas nudažo raudonai šlapimą.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Reti ( 0,01,  0,1) Konjungtyvitas, ašarojimas. Jeigu doksorubicino tirpalas leidžiamas per greitai, galimas veido paraudimas su karščio pojūčiu. Buvo tromboflebito ir konjunktyvito atvejų.

Jeigu atsiranda šiame lapelyje neminėtas šalutinis poveikis, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

5. DOXORUBICIN EBEWE laikymo SĄLYGOS

Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.

Laikyti šaldytuve (2 C - 8 C). Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Atidarius buteliuką: vartoti iš karto. Mikrobiologiniu požiūriu, atskiestą tirpalą reikėtų infuzuoti nedelsiant. Jeigu jis tuojpat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę atsako gydantis gydytojas. Atskiesto tirpalo, laikomo 2 C - 8 C temperatūroje, tinkamumo laikas yra ne ilgesnis kaip 24 val., išskyrus tuos atvejus, kai koncentratas skiedžiamas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis. Ant dėžutės ar buteliuko nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, preparato vartoti negalima.