1. VAISTO PAVADINIMAS PENTILIN 400 mg pailginto atpalaidavimo tabletės PENTILIN forte 600 mg pailginto atpalaidavimo tabletės 2. VEIKLIOJI MEDŽIAGA IR JOS KIEKIS PENTILIN Tabletėje yra 400 mg pentoksifilino. PENTILIN forte Tabletėje yra 600 mg pentoksifilino. 3. VAISTO FORMA Pailginto atpalaidavimo tabletės. 4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 4.1. Terapinės indikacijos Pentoksifilinas vartojamas: Simptominiam periferinės kraujotakos sutrikimui, atsiradusio dėl arterijų okliuzijos (pavyzdžiui: protarpinio šlubumo) gydymui. 4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas Rekomendacijos Dozavimas priklauso nuo ligos sunkumo.

Rekomenduojama pradinė geriamoji pentoksifilino dozė – viena 400 mg tabletė tris kartus per dieną arba viena 600 mg tabletė du kartus per dieną. Vartojant didesnes kaip 1200 mg paros dozes, geresnio terapinio efekto nebūna. Nors palankių poveikių gali pasireikšti per 2-4 gydymo savaites, tačiau, norint įvertinti gydymo efektyvumą, šį vaistą reikia vartoti bent 8 savaites. Kai tik paciento būklė pagerėja, paros dozę galima sumažinti ir skirti vieną 400 mg tabletę du kartus per dieną. Lengvesniais atvejais nuo gydymo pradžios pakanka dviejų 400 mg tablečių per dieną. Jei atsiranda su doze susijusių šalutinių poveikių virškinimo traktui ar CNS, reikėtų sumažinti pentoksifilino paros dozę. Jei šie šalutiniai poveikiai vis tiek išlieka, pentoksifilino vartojimą reikėtų nutraukti. Dozavimas pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu Pacientų, sergančių lėtiniu inkstų nepakankamumu, plazmoje būna gerokai didesnė pentoksifilino koncentracija. Nors nepakitusio į šlapimą pentoksifilino išsiskiria labai mažai, tačiau dauguma (95 proc.) metabolitų pasišalina per inkstus, todėl dozes reikia koreguoti atsižvelgiant į inkstų nepakankamumo laipsnį. Jei kreatinino klirensas < 10 ml/min. (0,16 ml/s), skiriama 50-70 proc. įprastinės dozės. Dozavimas pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu Pacientams, sergantiems kepenų ciroze, būna didesnis pentoksifilino biologinis prieinamumas, didesnė vaisto ir jo metabolitų koncentracija plazmoje, gerokai ilgesnis pentoksifilino pusperiodis ir mažesnis klirensas plazmoje. Vis dėlto manoma, kad pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia, nes žymi pentoksifilino dalis metabolizuojama ne kepenyse. Senyvo amžiaus pacientams dozės koreguoti nereikia. Pradinė pentoksifilino paros dozė hemodializuojamiems pacientams – 400 mg. Ši dozė palaipsniui, ne dažniau kaip kas keturias dienas, didinama iki įprastinės rekomenduojamos. 4.3. Kontraindikacijos Pentoksifilino skirti negalima: jei padidėjęs organizmo jautrumas bent vienam šio vaisto komponentui; jei buvo alerginių reakcijų pentoksifilinui arba kuriai nors kitai ksantinų grupės medžiagai ar vaistui, pavyzdžiui, teofilinui, kofeinui, cholino teofilinatui, aminofilinui ar teobrominui. Pentoksifilino reikėtų neskirti ūminiu miokardo infarkto periodu, porfirija sergantiems pacientams, jei stipriai kraujuoja bei atvejais, kai yra didelis kraujavimo pavojus. 4.4. Specialieji perspėjimai ir atsargumo priemonės Jei kraujospūdis sumažėjęs arba nestabilus, šio vaisto skiriama mažesnėmis dozėmis. Pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu, kepenų ar inkstų nepakankamumu, pentoksifilino atsargiai skiriama. Dar neatlikta tyrimų, kurie rodytų, ar efektyvu ir saugu skirti šio vaisto jaunesniems kaip 18 metų pacientams. 4.5. Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika Maistas nemažina pentoksifilino rezorbcijos, bet ją lėtina (didžiausioji vaisto koncentracija plazmoje būna mažesnė). Jei vaistas vartojamas valgant, šalutinių poveikių pasireiškia rečiau. Kartu skiriant 400 mg pentoksifilino kas 8 val. ir 300 mg cimetidino kas 6 val., tuo pat metu reikšmingai ir priklausomai nuo laiko padidėjo pentoksifilino koncentracija plazmoje (27 proc.) ir plotas po jo koncentracijos kreive (26 proc.). Kartu vartojamas cimetidinas sukėlė pentoksifilino klirenso plazmoje sumažėjimą 21,5 proc. Labiausiai tikėtina šių pakitimų priežastis – pentoksifilino metabolizmo kepenyse sulėtėjimas. Be to, gali būti, kad H2 receptorių antagonistai (cimetidinas, famotidinas, nizatidinas ir ranitidinas) didina pentoksifilino rezorbciją, nes šarmina pH. Kartu skiriant pentoksifilino, gerokai (vidutiniškai 30 proc.) padidėjo teofilino koncentracija plazmoje. Jei, vartojant tam tikrą teofilino dozę, plazmoje nusistovėjo pusiausvyrinė jo koncentracija, artima didžiausiai terapinei, tai, pradėjus skirti pentoksifilino, pacientą reikia atidžiai stebėti (gali padidėti teofilino koncentracija ir pasireikšti toksinių poveikių). Jei pentoksifilino dozė labai didelė (kai koncentracija plazmoje > 2000 ng/ml), tai EMIT (tam tikras vienfazis imunofermentinis metodas) būdu gali būti nustatyta gerokai didesnė negu yra kartu vartojamo teofilino koncentracija serume. Skiriant pentoksifilino įprastinėmis dozėmis (400 mg kas 8 val.), jo koncentracija plazmoje paprastai būna gerokai mažesnė (100-200 ng/ml). Jei kartu skiriama varfarino ir pentoksifilino, reikia nuolat tikrinti krešėjimo rodiklius, pavyzdžiui, protrombino laiką. Praėjus 10 min. po pentoksifilino infuzijos, nustatyta gerokai mažesnė magnio koncentracija serume. Ji išliko sumažėjusi ilgiau kaip 2 val. Buvo atvejų, kai, kartu vartojant pentoksifiliną ir acetilsalicilo rūgštį, padidėjo kraujavimų dažnis. Kartais pentoksifilinas gali sustiprinti antihipertenzinių vaistų poveikį. Jei taip atsitinka, reikia koreguoti pastarųjų dozes. Nustatyta, kad didelės parenteralinės pentoksifilino dozės gali sustiprinti insulino ir geriamųjų antidiabetinių vaistų hipoglikeminamąjį poveikį, todėl pastarųjų dozes reikėtų sumažinti. 4.6. Nėštumas ir laktacija Nėra epidemiologinių duomenų, kurie rodytų, kad nėštumo metu vartojamas pentoksifilinas sukeltų apsigimimų. Kontroliuojamų teratogeninio poveikio žmonėms tyrimų duomenų nepakanka, todėl nėščiosioms šio vaisto vartoti nerekomenduojama (išskyrus atvejus, kai gydytojas mano, kad tai būtina). Pentoksifilino išsiskiria į motinos pieną. Vaisto koncentracija motinos piene būna tik šiek tiek mažesnė negu jos plazmoje (koncentracijų piene ir plazmoje santykis – 0,87). Kūdikio organizme randama tik 0,5 proc. išgertos vienkartinės pentoksifilino dozės, todėl manoma, kad nėščiosioms vartoti šį vaistą yra saugu. Ilgai nėštumo metu vartojamo pentoksifilino šalutiniai poveikiai nežinomi. Atsižvelgiant į vaisto vartojimo svarbą žindyvei, reikia nuspręsti, ar atsisakyti maitinimo krūtimi, ar nevartoti vaisto. 4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemones ir dirbti su technika Nėra. 4.8. Nepageidaujami poveikiai Dauguma pacientų, sergančių periferinių kraujagyslių ligomis, su placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu gerai toleravo paprastąsias ir prailginto atsipalaidavimo geriamąsias pentoksifilino tabletes. Šalutinių poveikių gerokai dažniau pasireiškė pacientams, vartojusiems standartinę pentoksifilino vaistinę formą. Dažniausiai (apie 3 proc. pacientų) pasireiškė šalutinių poveikių virškinimo traktui, bet jie nebuvo dažnesni negu placebą vartojusių pacientų grupėse. Kitokių šalutinių poveikių (širdies ir kraujagyslių bei centrinei nervų sistemai) dažnis pentoksifiliną vartojusiems pacientams taip pat nebuvo didesnis negu vartojusiems placebą. Statistiškai reikšmingo dažnio skirtumo, vartojant pentoksifiliną ir placebą, nenustatyta. Atvirame daugiacentriame tyrime dalyvavo daugiau kaip 10000 pacientų, sirgusių smegenų kraujagyslių ligomis. Geriant standartines pentoksifilino tabletes 300-600 mg paros dozėmis, šalutinių poveikių pasireiškė 2,7 proc. pacientų. Dažniausiai (2,6 proc. pacientų) pasireiškė šalutinių poveikių virškinimo traktui. Šalutinių poveikių širdies ir kraujagyslių sistemai, kepenims ar odai arba neurologinių ar psichologinių pakitimų nustatyta mažiau kaip 0,25 proc. gydytų pacientų. Kitų dviejų plačių tyrimų metu (viename dalyvavo 14800, kitame – 3100 pacientų) šį vaistą gerai toleravo atitinkamai 90 proc. ir 93 proc. (kartu jie vartojo ir kitų vaistų). Nepageidaujami poveikiai atskiroms organų sistemoms Poveikiai kraujui Mažiau kaip 0,1 proc. pentoksifiliną vartojusių pacientų pasireiškė leukopenija. Buvo pavienių pancitopenijos, trombocitopenijos ir purpuros atvejų. Dviems moterims, atitinkamai 3 ir 10 savaičių vartojusioms pentoksifiliną 800-1200 mg paros dozėmis, pasireiškė aplazinė anemija, kuri baigėsi mirtimi anksčiau negu pasireiškė pancitopenija. Poveikiai širdies ir kraujagyslių sistemai 0,3 proc. pacientų, vartojusių prailginto atsipalaidavimo pentoksifilino tabletes, pasireiškė krūtinės angina ar krūtinės skausmas, mažiau kaip 0,1 proc. – edema ar hipotenzija. Širdies ritmas sutriko labai retais atvejais. Dideliam pacientų skaičiui dėl kraujagysles plečiančio pentoksifilino poveikio pasireiškė lengva hipotenzija. Vis dėlto geriamasis pentoksifilinas reikšmingos įtakos kraujospūdžiui neturi. Poveikiai centrinei nervų sistemai Galvos svaigimas, galvos skausmas ir drebulys atsirado atitinkamai 1,9 proc., 1,2 proc. ir 0,3 proc. pacientų. Mažiau kaip 0,1 proc. pacientų pasireiškė pykinimas, nerimas ir konfūzija. Šalutiniai poveikiai centrinei nervų sistemai priklauso nuo dozės. Sumažinus dozę, jis susilpnėja arba išnyksta. Buvo atvejų, kai pasireiškė nemiga su nuolatinio dilgsėjimo pojūčiu (taip atsitikus, vaisto vartojimas buvo nutrauktas). Galvos svaigimas, kuris pasireiškia vartojant pentoksifiliną, dažniausiai būna trumpalaikis. Poveikiai endokrininei sistemai ir metabolizmui Europos vaistų gamintojai rekomenduoja atsargiai vartoti pentoksifiliną nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Lenti ir kt. nepastebėjo, kad 200-300 mg pentoksifilino dozė į veną turėtų įtakos insulino išsiskyrimui. Nepageidaujamo pentoksifilino poveikio gliukozės toleravimui klinikinė reikšmė dar nenustatyta. Poveikiai virškinimo traktui Dispepsinių sutrikimų, pykinimas ir vėmimas pasireiškė atitinkamai 2,8 proc., 2,2 proc. ir 1,2 proc. pentoksifiliną vartojusių pacientų. 0,6 proc. pacientų skundėsi meteorizmu, flatulencija, žagsėjimu ar riaugėjimu. 0,1 proc. pacientų pasireiškė apetito stoka, vidurių užkietėjimas, cholecistitas, burnos džiūvimas, skonio sutrikimų, seilėtekis, ryklės skausmas ir troškulys. Šalutiniai poveikiai virškinimo traktui buvo susiję su doze. Ją sumažinus, šie poveikiai susilpnėdavo ar išnykdavo. Pykinimas ir vėmimas yra du dažniausi pentoksifilino nepageidaujami poveikiai ir dažniausios pentoksifilino vartojimo nutraukimo priežastys. Pacientui, sirgusiam dvylikapirštės žarnos opalige ir gėrusiam 400 mg pentoksifilino, prasidėjo kraujavimas iš skrandžio. Gali būti, kad ši komplikacija susijusi su pentoksifilino vartojimu. Pentoksifilinas mažina kraujo krešėjimą, todėl, pacientai, kuriems yra buvęs kraujavimas iš skrandžio, šį vaistą turėtų vartoti atsargiai. Inkstai ir urogenitalinė sistema Tirta maždaug 50 pacientų, kurie 2-11 (vidutiniškai 5) savaites vartojo pentoksifiliną. Šlapalo azoto koncentracijos serume pokyčių ar nefrotoksinio pentoksifilino poveikio nenustatyta. Poveikiai kepenims Vartojant pentoksifiliną, labai retais atvejais pasireiškia hepatitas, gelta, padidėja kepenų fermentų aktyvumas. Aprašytais pavieniais atvejais aiškaus ryšio tarp šių sutrikimų ir pentoksifilino vartojimo nenustatyta. Daugelis tyrimų, skiriant pentoksifilino iki 6 mėnesių, neparodė, kad šis vaistas sukeltų kepenų funkcijos tyrimų rezultatų pakitimų. Kiti galimi šalutiniai poveikiai Mažiau kaip 1 proc. pentoksifiliną vartojusių pacientų pasireiškė neaiškus regėjimas, retinitas, atsirado trumpalaikių akipločio defektų. Mažiau kaip 0,1 proc. pentoksifiliną vartojusių pacientų kraujavo iš nosies, skaudėjo gerklę, paburko nosies gleivinė, pasireiškė dusulys. Be to, labai retais atvejais (mažiau kaip 0,1 pacientų) gali pasireikšti odos bėrimas, niežėjimas, angioedema, lūžinėti rankų pirštų nagai, atsirasti dilgėlinė, panašių į gripo simptomų, padidėti kaklo limfmazgiai. 4.9. Perdozavimas Pirmieji perdozavimo simptomai yra pykinimas, galvos sukimasis, tachikardija ir (ar) hipotenzija. Apsinuodijimo simptomai yra veido paraudimas dėl kraujo priplūdimo, vėmimas, somnolencija, sąmonės netekimas, karščiavimas, psichomotorinis sujaudinimas, arefleksija ar traukuliai. Gydymas simptominis: plaunamas skrandis, imamasi priemonių kraujospūdžiui ir kvėpavimui palaikyti, šalinami traukuliai. Literatūroje aprašytas vienas tyčinio perdozavimo atvejis. Svarbiausi simptomai, išgėrus 4-6 g pentoksifilino, buvo labai didelio laipsnio bradikardija ir atrioventrikulinė blokada (pradžioje pirmojo, vėliau antrojo laipsnio). Atropinas pašalino antrojo laipsnio atrioventrikulinę blokadą, tačiau pirmojo laipsnio blokada išliko 16 val. Poveikių centrinei nervų sistemai ar metaboliniams procesams nepastebėta. 5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 5.1. Farmakodinaminės savybės Palankų pentoksifilino poveikį kraujo reologinėms savybėms daugiausia lemia šio vaisto sukeliamas viso kraujo ir plazmos klampumo sumažėjimas (dėl fibrinolizės suintensyvėjimo arba fibrinogeno sintezės sumažėjimo sumažėja fibrinogeno koncentracija), trombocitų agregacijos susilpnėjimas ir eritrocitų gebėjimo deformuotis padidėjimas. Palankaus pentoksifilino poveikio kraujo reologinėms savybėms mechanizmas yra adenozino trifosfato, ciklinio adenozino monofosfato bei kitų ciklinių nukleotidų koncentracijos eritrocituose padidėjimas. Vartojant pentoksifiliną, pagerėja periferinių audinių ir smegenų kraujotaka. Labiausiai ji pagerėja ten, kur išemija didesnė. Būklė pagerėja, o duomenų, rodančių galimą “apvogimą” nenustatoma. Parenteralinis pentoksifilinas gerina raumenų audinio kraujotaką pacientams, sergantiems II ir III stadijos okliuzinėmis periferinių arterijų ligomis. Nenustatyta, kad tokį poveikį sukeltų geriamasis pentoksifilinas. Jei šis vaistas geriamas 3-6 mėn. po parenteralinio gydymo, sunkiai sutrikusi galūnių kraujotaka žymiai pagerėja. Normaliomis sąlygomis arterinio kraujospūdžio ar širdies susitraukimų dažnio pentoksifilinas neveikia, nes kraujagysles plečia netiesiogiai ir silpnai. Kelių tyrimų metu intraveninis pentoksifilinas gyvūnams sumažino kraujagyslių tonusą ir sukėlė hipotenziją. Po geriamojo ir intraveninio pentoksifilino vartojimo pastebėtas dalinio deguonies slėgio audiniuose padidėjimas: kojų raumenyse (sergantiems protarpiniu šlubumu), smegenų žievėje ir smegenų skystyje (sergantiems smegenų kraujagyslių ligomis) ir tinklainės audinyje (sergantiems retinopatija). Oksigenacijos pagerėjimas priklausė nuo vaisto dozės. Geriamasis ar intraveninis pentoksifilinas nesukėlė nei gliukozės, nei insulino, nei laisvųjų riebiųjų rūgščių koncentracijos serume pokyčių (nei sveikiems žmonėms, nei okliuzinėmis periferinių arterijų ligomis ar cukriniu diabetu sergantiems pacientams). Intraveninis pentoksifilinas nekeičia TSH, kortizolio ar testosterono koncentracijos serume (nei sveikiems žmonėms, nei cukriniu diabetu sergantiems pacientams). Vis dėlto pastebėtas nedidelis kai kurių virškinimo hormonų poveikio insulino sekrecijai sumažėjimas. 5.2. Farmakokinetinės savybės Išgertas pentoksifilinas greitai ir visas rezorbuojasi virškinimo trakte, tačiau žymi jo dalis metabolizuojama pirmą kartą patekusi į kepenis. Pentoksifilino biologinis prieinamumas, vartojant tabletes, iš kurių vaistas atsipalaiduoja lėtai ir ilgiau, yra apie 20 proc. Išgėrus kapsulę ar prailginto atsipalaidavimo tabletę, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro po 2-4 val. Išgėrus vienkartinę 400 mg dozę, po 30 min. pentoksifilino koncentracija plazmoje buvo 947 ng/ml, po 60 min. – 490 ng/ml. Maistas sulėtina pentoksifilino rezorbciją ir prailgina jos trukmę, bet neturi įtakos rezorbuojamam vaisto kiekiui. Jei pentoksifilinas vartojamas valgant, didžiausia koncentracija plazmoje būna mažesnė. Vaistas labai greitai pasiskirsto organizme. Pasiskirstymo tūris – nuo 16882,3 l iki 376135 l. Pentoksifilinas prisijungia prie eritrocitų membranos ir greitai metabolizuojamas. Šio vaisto greitai patenka į motinos pieną. Jau praėjus 2 val. po pentoksifilino vartojimo, motinos piene randama jo nepakitusio ir metabolitų. Pentoksifilinui rezorbavusis, plazmoje ir šlapime greitai aptinkama jo metabolitų. Tai rodo, kad pentoksifilinas metabolizuojamas greitai. Pentoksifilino klirensas plazmoje yra didelis (3000-6000 ml/min.). Daugiausia pentoksifilino metabolizuojama kepenyse, mažiau – eritrocituose. Žymi pentoksifilino dalis metabolizuojama pirmą kartą patekusi į kepenis. Svarbiausi pentoksifilino metabolizmo būdai – redukcija (katalizuoja -keto reduktazė) į farmakologiškai aktyvų “1” metabolitą (1-(5-hidroksiheksil)-3,7-dimetilksantiną) ir oksidacija į daugelį kitų metabolitų, ypač “4” ir “5” (1-(3-karboksipropil)-3,7-dimetilksantiną). Pastarieji taip pat yra šiek tiek farmakologiškai aktyvūs. Pentoksifilino pusperiodis sveikų žmonių, išgėrusių vienkartinę 400 mg dozę (kapsulę), organizme – 0,4-1 val. (vidutiniškai – 0,84 val.), o išgėrus prailginto atsipalaidavimo tabletę – vidutiniškai 3,43 val. “1”, “4” ir “5” metabolitų pusperiodžiai yra beveik tokie pat kaip nepakitusio pentoksifilino. Pentoksifilino pusperiodis, pavartojus 200 mg į veną – 1,0-1,6 val. Daugiausia pentoksifilino (apie 95 proc.) su šlapimu išsiskiria per inkstus. Eliminacija vyksta greitai. Pagrindinė šlapime randama medžiaga – “5” metabolitas, taip pat randama šiek tiek “4” metabolito. Nepakitusio pentoksifilino ir “1” metabolito pėdsakų šlapime nenustatyta. Apytikriai 4 proc. dozės randama išmatose. Nustatyta, kad pacientams, sergantiems įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumu (jei sumažėjęs kreatinino klirensas), pentoksifilino klirensas plazmoje būna gerokai mažesnis. Jei inkstų funkcija susilpnėjusi, pentoksifilino reikėtų skirti mažesnėmis dozėmis, kad vaistas nesikauptų organizme. 5.3. Ikiklinikinių tyrimų duomenys apie vaisto vartojimo saugumą Ames testo rezultatas, kai pentoksifilino koncentracija 4-5000 mg/l, yra neigiamas. Tai rodo, kad mutageninio poveikio nereikėtų tikėtis. Eksperimentai su žiurkėmis ir pelėmis kancerogeninio poveikio neparodė (iki 18 mėn. joms buvo skiriama pentoksifilino per os apytikriai iki 24 kartų didesnėmis dozėmis negu didžiausia rekomenduojama paros dozė žmogui). Skiriant pentoksifilino didelėmis dozėmis, pastebėtas tumorogeninis poveikis žiurkių patelėms (atsirado daugiau gerybinių krūties fibroadenomų). Skiriant žiurkėms pentoksifilino per os dozėmis, apytikriai iki 25 kartų didesnėmis negu didžiausia rekomenduojama paros dozė žmogui, bei triušiams dozėmis, apytikriai iki 10 kartų didesnėmis negu didžiausia rekomenduojama paros dozė žmogui, teratogeninio poveikio ar vaisingumo sutrikimų nepastebėta. 6. FARMACINĖ INFORMACIJA 6.1. Pagalbinės medžiagos Pailginto atpalaidavimo tabletės 400 mg Hidroksipropilmetilceliuliozė, polietilenglikolis, magnio stearatas, koloidinis silicio dioksidas, titano dioksidas, talkas. Pailginto atpalaidavimo tabletės 600 mg Hidroksipropilmetilceliuliozė, koloidinis silicio dioksidas, polietilenglikolis, magnio stearatas. 6.2. Nesuderinamumas Nežinomas. 6.3. Tinkamumo laikas 5 metai. 6.4. Specialiosios laikymo sąlygos Laikyti ne aukštesnėje kaip 25C temperatūroje. 6.5. Pakuotė Aliumininės ir polivinilchloridinės folijos lapeliai: 20 tablečių po 400 mg; 20 tablečių po 600 mg; 100 tablečių po 600 mg. 6.6. Ruošimo ar vartojimo instrukcija Nėra.